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利奈唑胺

利奈唑胺及制剂技术转让项目简介

【名   称】通用名:利奈唑胺   英文名:linezolid
【推荐开发剂型】 原料+注射剂+片剂
【注册分类】化药3+3+6类
【规    格】利奈唑胺注射液:200mg/100ml;400mg/200ml;600mg/300ml
            利奈唑胺片:400mg/片;600mg/片。
【专利与行政保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【适 应 症】主要用于治疗万古酶素耐药肠球菌感染、肺炎及并发的皮肤软组织感染。
【申报情况】目前国内还没有生产厂家,以及申报厂家。
【用法用量】成人600毫克,12h,静注后的参数为:t1/2为4.80小时,达峰时间0.51h。
【选题背景】
    革兰阳性球菌是临床常见致病菌,且耐药性上升迅速,甲氧西林耐药葡萄球菌、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌所占比例日益上升,糖肽类中度敏感葡萄球菌也已出现。对糖肽类抗生素耐药的肠球菌属,尤其是屎肠球菌,可对临床应用抗菌药均出现耐药,感染性疾病的治疗面临严峻的挑战。近年来,人们开发了数个新的抗菌药,用于耐药革兰阳性菌的治疗。利奈唑胺为一类新型抗菌药噁唑烷酮类的第一个用于临床的品种,对各类耐药革兰阳性球菌均具抗菌活性。

【药代动力学】
    本品口服给药吸收迅速而完全,达峰时间(Tmax)为1~2h,生物利用度约100%。峰浓度(Cmax)约为12mg/L和18mg/L(口服375mg和625mg),口服或静脉给药的稳态Cmax。相似,故无需调整药量。本品血浆蛋白结合率约为31%,分布容积为40~50 L其代谢主要通过吗啉环的氧化,生成无活性的氨基乙氧乙酸(代谢物A)和羟乙甘氨酸(代谢物B)。细胞色素P450不参与本品代谢。本品为双通道排泄,即肾与非肾途径,尿中原形药占30%。代谢物B约40%,代谢物A约占10%;粪便里无原形药代谢物约占6%,代谢物A约占3%。其口服消除t1/2为5.5h,静脉给药为4.5h。
【药 效 学】
    利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,作用于细菌50S核糖体亚单位,并且最接近作用部位。与其它药物不同,利奈唑胺不影响肽基转移酶活性,只是作用于翻译系统的起始阶段,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中,都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药,在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明,通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响,包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。
    利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用,对厌氧菌亦具抗菌活性。 有关利奈唑胺敏感性的分析表明,利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382 株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes,一种A组茁溶血性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性,MIC50范围为0.5~4毫克/升;对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性,MIC50为4~16毫克/升。
【药理毒理】
    本品为第一个应用于临床的新型嗯唑烷酮类抗菌药,通过与细菌50S亚基附近界面的30S亚基结合,抑制mRNA 核糖体链接,阻止70S初始复合物的形成,从而抑制细菌蛋白质形成,发挥杀菌作用。本品对葡萄球菌、链球菌(包括肠球菌)敏感,由于本品的特殊结构,因此与其他抗菌药无交叉耐药性。特别对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等有良好的抗菌作用,为治疗耐万古霉素肠球菌感染的唯一药物。
【市场前景】
    利奈唑胺由美国辉瑞公司研发成功,商品名为“斯沃”,是第一只应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药,2000年4月首先获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性球菌引起的感染,该品在体内、外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。2006年利奈唑烷的世界市场销售额高达7.82亿美元,在全球畅销处方药排名第151位;2007年其世界市场销售额高达9.44亿美元,比上年增长了21%;2008年上半年为5.51亿美元,比上年同期增长了20%。最近关于利奈唑烷的安全性问题引起世界各国的广泛关注。欧洲药品管理局(EMEA)已经批准了利奈唑烷药品信息摘要(SPC)的修订信息。美国FDA也发布了关于利奈唑烷的安全性警告。2007年9月,利奈唑烷在我国北京、上海和广州三地同时上市。据2007年第四季度在16城市医院数据显示,该药在15个城市有用药统计,北京、杭州、上海仍为主要用药城市。
【研究进展】本项目现已完成中试工艺的放大生产。

硫酸氯吡格雷

硫酸氯吡格雷及制剂技术项目转让简介

【名   称】中文名称:硫酸氯吡格雷,英文名称:Clopidogrel sulfate

【注册分类】原料+片剂,化药6+6类 
【专利与保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【规    格】片剂:25mg,75mg 
【项目简介】
    本品赛诺菲制药百时美施贵宝股份公司的专利FR8702025,已于2007年2月17日到期。根据《药品行政保护条例》规定,该药品在中国获得的药品行政保护(授权号:B-FR00091913;授权日:2000年9月19日)也已于同日终止。因此,开发硫酸氯吡格雷及其片剂不涉及侵权问题。
【适应症】
    预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。 
【药理及药代】 
    本品为血小板聚集抑制剂,能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合,随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物,从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集,不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体,使血小板的寿命受到影响。 
据国外资料报道,本品口服易吸引,氯吡格雷在肝脏被广泛代谢,主要代谢产物是羧酸衍生物(占85%),该代谢物没有抗血小板聚集作用,原药的血浆浓度很低。服药后约1小时,主要代谢物羧酸衍生物达血浆峰浓度,其清除半衰期约8小时。本品及代谢物50%由尿排泄,46%由粪便排泄。 
【国内外上市信息】   
    硫酸氯吡格雷最先由法国的SANOFI公司于1986年研制开发成功。1998年3月首先在美国上市,随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等多国市场。 
    在我国,2001年法国赛诺菲圣德拉堡获得了本品在中国的进口批件。2002年8月,深圳信立泰药业获批生产硫酸氯吡格雷及其片剂。目前硫酸氯吡格雷国内市场仅有这几家。本品2000年销售额为10亿美元。 
【药审中心申报情况】 
    2004年杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司进行了硫酸氯吡格雷片已有国家标准的申报,于2005年获批。目前,药审中心尚没有其他厂家进行本品已有国家标准的申报。 
【市场前景】 
    心脑血管血栓性疾病是我国的常见病,也是重要死因。我国心肌梗塞平均发病率约为42人/10万人;而且随着营养状况的改善,发病率呈增长趋势。我国也是脑血栓病人高发地区,目前患病人数已超过1000万,每年新发病例约150万人,每年死亡者达100多万,在存活者中,约25%的人不同程度地丧失劳动力,其中重度致残高达40%以上。更为重要的是近年来,以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,严重危害人类的健康。因此,对这类疾病的防治研究十分重要。2006版中国心脑血管药市场研究报告显示2002~2005年第三季度,全国样本医院心脑血管用药金额均呈现上升态势,2005年前三季度全国样本医院的销售总额为29亿元,2004年前三季度的销售额为25亿元,同比增长18.79%。 
    硫酸氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物,临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比,硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。2005年,全球销售额达59亿美元,列单产品销售额第2位。该产品的强劲销售增长势头可见一斑,现已占据该类别市场的首位。 
    2007年本品专利、行政保护、保护期相继截止到期,属于重磅炸弹型产品,因此开发本品,必将为公司带来丰厚利润经济价值和可观的社会价值。 
【研究进展】本项目现已完成中式工艺的放大生产。

氯苯扎利二钠

氯苯扎利二钠—技术转让报告

【名   称】 通用名: 氯苯扎利二钠。
【项目类别】化药3+3类
【适 应 症】慢性类风湿性关节炎。
【规    格】 片剂,40mg/片,80mg/片。
【知识产权、行保、新药保护情况】
  无新药保护期、过渡期及监测期等,药物、处方、工艺等对他人的专利不构   成侵权,也不存在知识产权障碍。目前国内只有一家上报,扬子江海尼药业,正处于审评过程中。
【用法用量】口服:成人240mg/kg   分3次服用。
【药理作用】

    (1)对慢性风湿性关节炎的各种炎症模型的作用:①可抑制大鼠佐剂关节炎各种症状(继发性炎症)的发生。②可预防NZB/WF1小鼠自发性肾炎(蛋白尿、肾组织病变等),并显著延长其生存期。可抑制胸腺细胞障碍性天然自身抗体的产生及抗DNA抗体、抗核抗体的出现,③可防止小鼠的多发性关节炎、肾炎(肾小球等组织用变,兔疫复合物沉着,关节、滑膜、软骨组织病变)的发生。(2)对抗体产生系统的作用:对遗传性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及经秋水仙碱处理的小鼠的抑制性T细胞活性降低,均可使之恢复。(3)消炎镇痛作用等:对角叉莱胶足底水肿及肉芽肿等急性炎症(大鼠)完全不显示抑制作用,对醋酸扭体法及热板法(小鼠)所致疼痛无镇痛作用。对PGE2生物合成也无抑制作用(大鼠,体外),对PCA反应(大鼠、豚鼠)及补体激活反应(体外)等变态反应无影响。(4)急性毒性:口服LD50(mg/kg ):小鼠雄820,雌740;大鼠雄1200,雌1150;皮下,小鼠雄500,雌515;大鼠雄455,雌314;腹腔内:小鼠雄405,雌320;大鼠雄435,雌263。(5)慢性毒性试验:大鼠及狗的试验(12.5~200 mg/kg,口服6个月),可见饮水量、尿量增加,BUN、肌酸酐、ALP等生化检查值发生变化,还可见消化道、肝、肾病理学变化。这些变化在3个月的停药期内作消失或恢复。(6)生殖试验:妊娠前及妊娠初期给药试验(大鼠)、胎仔的器官形成期给药试验(大鼠、兔)、围产期及授乳期给药试验(大鼠),未见对生殖功能的影响、致畸作用及对新生仔行动、发育、分化、受精、繁殖功能的影响。(7)其他:豚鼠的全身过敏反应、Schu1tz-Da1e反应及PCA试验未见抗原性,Ames试验及微核试验未见诱变性。
【开发进度】
     本公司已经完成氯苯扎利二钠合成工艺、制剂工艺、质量标准及稳定性研究,可以对外进行技术转让,提供临床前申报资料,并进行原料药小试、中试工艺转让交接。

米力农

米力农项目技术转让报告

【名   称】通用名称:米力农 
化学名称:2-甲基-6-氧-1,6-二氢-[3,4’双吡啶]-5甲腈
【注册分类及剂型】原料+注射剂+冻干,化药6+6+6
【专利与保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【规    格】注射剂:5mL:5mg;100ml:20mg;粉针:5mg,10mg,20mg
【适应症】适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。
【项目简介】
    米力农作为PDE III抑制剂,通过与PDE III的特定部位结合而抑制此酶,促使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水解减慢,cAMP浓度提高,继而激活蛋白激酶,使更多钙通道开放 ,Ca2+进入心肌细胞内增多,产生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制后引起cAMP积聚,平滑肌细胞Ca2+外流增加,从而引起动、静脉血管松弛扩张,降低心脏前、后负荷。本品可使充血性心力衰竭患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压和肺毛细血管楔压显著降低,心输出量,心脏指数和每搏指数增加,但不增加心肌耗氧量[1]。
    正常人静脉注射米力农12.5~75ug/kg的表观分布容积为0.32L/kg,血浆平均消除半衰期为0.3小时,充血性心力衰竭患者静脉注射12.5ug/kg~125ug/kg的表观分布容积为0.3~0.42L/kg,血浆消除半衰期为2.3小时。本品生物利用度高(约90%),大部分以原形随尿排泄。
    米力农的半衰期(t1/2)较儿茶酚胺类药物长,需先使用负荷量然后予维持量。可用适量生理盐水或葡萄糖液稀释后,先按37.5ug/kg~50ug/kg缓慢静脉注射10分钟(注射过快,可能出现室性早搏),继续以0.375ug~0.75ug/kg/min静脉滴注,此后根据临床效应调整用量。其主要的不良反应为少数病人可有低血压、窦性心动过速、室性心律失常,血小板计数减少,肝功能异常,肾功能异常、及头痛、头晕、呕吐等。
    临床试验证明,轻度心力衰竭患者静脉给予米力农12.5μg/kg,可使心排血量增加20%~30%,肺毛细血管楔压下降20%~30%;虽然体循环血管阻力有一定程度下降,但不会发生低血压[2]。中、重度心力衰竭患者,在剂量为75μg/kg时血流动力学以浓度相关方式改善。多国多中心试验结果显示,在严重充血性心衰患者中使用米力农可以增加心肌收缩力、提高每搏输出量,同时降低左房左室舒张末内压、平均动脉压、中心静脉压和肺毛细血管楔压。计算出的体循环阻力和肺循环阻力也减低。国内研究表明米力农治疗难治性心衰时心功能≧II级占52.7%,总有效率达93.2%。用药后,每搏输出量、心输出量、心搏指数明显升高,总外周阻力、射血前期与左室射血期的比值均有所下降,未见明显不良反应,米力农静脉给药有较强的纠正心衰的作用。另外,国外的一项研究比较了米力农与多巴酚丁胺的作用,结果多巴酚丁胺降低心室舒张期终末压和体循环血管阻力的作用小于米力农;多巴酚丁胺比米力农更能增加冠脉血流,但同时也增加了心肌耗氧量,米力农则不会增加心肌耗氧量。
【药理及药代】 
    本品是磷酸二酯酶抑制剂,为氨力农的同类药物,作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效,兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10~30倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶,使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高,细胞内钙增加,心肌收缩力加强,心排血量增加。而与肾上腺素ß1受体或心肌细胞Na+、K+ -ATP酶无关。 其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致,从而可降低心脏前、后负荷,降低左心室充盈压,改善左室功能,增加心脏指数,但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关,小剂量时主要表现为正性肌力作用,当剂量加大,逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时,其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。本品对伴有传导阻滞的患者较安全。本品口服时不良反应较重,不宜长期应用。静脉给药5~15分钟起生效,清除半衰期为2~3小时。蛋白结合率70%。
【药审中心申报情况】 目前国内只有一家于2002年获得生产文号。
【市场前景】 米力农最早由美国Sterling公司研制开发成功,1987年首次在美国上市。目前,在美国等多国,静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能。其中,法国赛诺菲-圣德拉堡公司2000年米力农销售额达1.8亿欧元。在我国,米力农的临床应用也日益增多,主要是用于治疗充血性心力衰竭、肺动脉高压、心脏术后低心排综合症及心肌病。   
    由于米力农口服制剂治疗充血性心力衰竭对长期生存率不利,已被淘汰,目前临床主要依靠静脉给药,国内米力农注射液的主要生产厂家有山东鲁南制药厂。规格5mL:5mg,市场售价为270元/2支,我公司研制的原料药成本为3000元/kg,2支的原料药价格为0.15元,因此利润空间很大,故研制开发米力农注射液有良好的市场前景。
【研究进展】本项目现已完成原料中式工艺的放大生产。可以进行小试、中试工艺交接。

匹伐他汀钙

匹伐他汀钙项目调研报告

【名    称】匹伐他汀钙
【推荐开发剂型】原料/片剂
【类别】化药6+6   

【规格】1mg,2mg
【用法用量】成人每日只需服用1次,每次2mg,最大给药量为4mg。
【适应症】降血脂(高胆固醇血症,家族性高胆固醇血症)
【国内外审报情况】进口制剂于2008年获批,目前国内只有北京双鹤一家获批。
【项目概况】
    匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发,并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社,2003年7月在日本获准上市用于高胆固醇血症的治疗,商品名“LIVALOR”,制剂规格为1mg和2mg的薄膜包衣片。国内目前只有北京双鹤一家获批,于2009年7月4日批准上市销售。许多临床研究表明,用他汀类药物降低患者的血浆胆固醇水平可以预防并降低冠心病的风险及其总死亡率。这种抗动脉粥样硬化作用与他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平有关。因此,各种临床指南都明确将降低LDL-C水平作为降脂治疗的主要目标。尽管给予他汀类药物治疗,仍有许多患者在一级和二级预防中未能达到降低LDL-C的目标。这表明现有的调脂药物仍不能满足临床的需求,因此,需要更强效更安全的他汀类药物使血脂达标。近期开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium),因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。国外临床研究表明,匹伐他汀钙具有良好的调脂作用和耐受性,与同类调脂药物相比,其在降低总胆固醇(TC)、LDL-C和甘油三酯(TG),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用优于已上市的其它他汀类药物
【临床研究】
    匹伐他汀钙为他汀类血脂调节药,属羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。本品主要作用部位在肝脏,经口服吸收后,本品竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶,使胆固醇的合成减少,也使低密度脂蛋白受体增加,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低,同时本品尚可中度降低血清甘油三酯水平和增高血 高密度脂蛋白水平。
大鼠肝微粒体离体试验表明匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶半数有效浓度为6.8nM。狗和豚鼠经口服匹伐他汀钙可降低血浆总胆固醇,有效降低血浆甘油三酯值。
    WHHL兔经饮用水给予匹伐他汀钙0.5mg/kg/d,共26周。结果表明血浆VLDL-C、IDL-C和LDL-C显著降低(分别为61-62%,49-60%,40-53%和29-59%),整个实验期间血浆总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)水平分别降低7-20%和16-39%,而LDL-C水平未受影响。
急性毒性试验表明,雄性大鼠口服匹伐他汀钙的近似致死剂量为500-1000mg/kg,雌性大鼠为250-500mg/kg,而犬则≤100mg/kg.大鼠经口服给予匹伐他汀钙6个月的长期毒性试验表明匹伐他汀钙的无毒性剂量,为1mg/kg/d;犬经口服给予匹伐他汀钙12个月的慢性毒性试验表明匹伐他汀的无毒剂量为0.3mg/kg/d。
    致突变试验表明匹伐他汀钙在体内可引起染色体的分裂,但对细菌性突变无影响。且匹伐他汀钙在小鼠微核实验及大鼠的UDS实验中未见致突变性,提示匹伐他汀钙的致染色体分裂性不是经体内诱导的。
    胎儿器官形成期的大鼠和兔经口服给予匹伐他汀钙的试验结果表明,匹伐他汀钙无致畸作用。
大鼠经口服给予匹伐他汀钙1,5,25mg/kg共24个月的实验结果表明,最高剂量组25mg/kg可使雄性动物甲状腺滤胞性肿瘤的发生率增加。此外,25mg/kg给药组雄性大鼠前胃部肿瘤的发生率明显增多。而人体中不存在前胃部,与前胃部组织结构类似的食道、肛门并无此病变发生,故认为对人体无致癌危险性。
    药动学研究:健康成年男性单次空腹时口服2mg,4mg匹伐他汀钙,在血浆中发现有原形药物和其内脂体形式的主要产代谢产物。服用2mg匹伐他汀钙时,原形药物的药动参数如表1。结果表明进食可使本品Tmax延迟,Cmax降低,但对AUC无明显影响。

【市场前景】
    据资料显示,我国内地成人血脂异常患病率已达18.16%,目前约有1.6亿血脂异常患者。心血管疾病专家胡大一教授指出,血脂异常是冠心并心肌梗死、心脏猝死和缺血性脑卒中等心脑血管疾病的重要危险因素,导致全身动脉粥样硬化加速,对身体造成隐匿、逐渐、进行性、全身性和器质性的损害。降低胆固醇是调脂治疗防治冠心病的首要目标,而目前普遍认可的降血脂药物就是他汀类。由于他汀类药物临床疗效较好,现已成为调脂药的主力军,在最近10年增长快速。
目前国内外临床上常用的调脂药物有胆汁酸结合树脂、烟酸类、纤维酸衍生物类、他汀类调血脂药等。其中,他汀类调血脂药是调脂药的主力军,占据降血脂药物市场的60%。2006年1月至12月,由中日友好医院牵头进行了匹伐他汀治疗高胆固醇血症临床实验。研究采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照设计。经过实验得出结论,匹伐他汀钙片是治疗高胆固醇血症的有效性药物。
    血浆胆固醇浓度,特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高是动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病的重要危险因素。流行病学调查显示,我国高脂血症的患病率在7%以上。目前,我国约有高血脂症患者9000万人,其中约有3600万的患者在使用降脂药物。在调脂药物中他汀类的治疗效果是第一位的,其中匹伐他汀的效果非常明显。
【研究进度】本项目合成无高温高压反应,适合于大生产。我公司已经完成本项目的中试放大工艺,待报生产。

普拉格雷

普拉格雷技术转让调研报告

【药品名称】
通用名称:普拉格雷,prasugrel
【药理作用】 本品为血小板聚集抑制剂,能选择性地抑制 ADP 与血小板受体的结合,随后抑制激活 ADP 与糖蛋白 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 复合物,从而抑制血小板的聚集。
【上市情况】 普拉格雷(prasugrel)是由礼来及其合作伙伴第一制药三共公司共同开发的口服抗血小板药,已经在日本上市。
【拟用于临床适应症】
    本品最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征的患者,包括需要进行支架置入术的患者。本品在美国的商品名为Efient。
【注册分类】 3+3类

【规    格】 片剂:60mg
【专利情况】
    申请了多项专利,核心专利为EP542411,优先权日为1991.09.09,优先国家:日本。中国专利公开号CN1074446(已授权,1992.9.9申请)中提到其合成专利,没有化合物专利。该品种未有上市,因此也未有行政保护问题。
【优势分析】
    在2007年11月4日网络版的《新英格兰医学杂志》上发表了这一关于普拉格雷与氯吡格雷(Clopidogrel,波立维,Plavix)的临床对照试验,其结果表明普拉格雷与氯吡格雷相比,前者更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡,但导致患者出血更多。 
研究共纳入13 608例需置入支架的急性冠脉综合征患者,患者被随机分配为两组:一组患者术前予以氯比格雷300mg负荷量,然后每天75mg维持1年;另一组术前予以Prasugrel负荷量60mg,每天10mg维持1年。 
    总体来看,Prasugrel不仅显著减少早期支架内血栓(支架置入30天内),同时减少晚期支架内血栓(支架置入30天后)。对于金属裸支架,Prasugrel较氯吡格雷的支架内血栓风险明显下降(1.3% vs 2.4 %, RR 0.52, P=0.009), 对于药物支架来说,Prasugrel仍优于氯吡格雷(0.8 % vs 2.3 %, RR 0.36, P<0.001)。在消除了患者自身和手术过程的差异后,Prasugrel的优势仍有高度的统计学意义。
    另有报告指出,有研究报告指出,相较于「保栓通」(Plavix)(保栓通是美国必治妥施贵宝及法国赛诺菲药厂研发出来的标准治疗法),普拉格雷能降低支架外围血小板形成风险平均达百分之五十八。研究人员发现,在临床实验期间,由美国礼来药厂和日本第一三共公司开发出来的抗血栓剂普拉格雷,较保栓通能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果。
【市场分析】
    据最新调查显示,全球约有850万慢性房颤(AF)患者,其中7%的患者的发病一年内发生卒中事件。然尽管华法令(warfarin)的疗效确切,但只有35%的患者接受华法令的抗血栓形成治疗。在七大主要医药市场上,因血凝而引起疾病的人数是惊人的,每年约有160万因此引发心脏病,150万人因此引发脑卒中。房颤是临床上最常见的一种严重心律失常,可使卒中的发生风险增加5倍。 
抗血栓形成药能够抑制血块凝集,该类药可治疗的潜在人群是巨大的,覆盖许多疾病,从深静脉血栓引起的肺栓塞到心梗及缺血性脑卒中。但是,在这些患者群中有大部分是重叠的,而且并没有以抗血栓药作为全部治疗的适应症。 
    由于患者数量多,以及慢性疾病治疗的特点,该市场的“重磅炸弹级”产品的销售额将是巨大的,因此吸引了几乎所有主要医药市场上的厂商。但是,要对市场的主导产品造成打击并不是简单的事情。为了保证销售额,市场的主导者迅速的扩大其产品的适应症,并进行更优化的剂量试验,以延长其生命周期,稳固自己的市场地位,这也是类似('me-too')产品为什么不能击败已确立市场地位的商标名药产品的原因。扩大适应症及优化剂量这两种试图延长产品生命周期的战略改变了市场竞争环境,因而很可能会阻碍新型抗血栓形成药的上市。 
    抗血栓形成药由三类药组成,即抗凝剂、抗血小板药及溶栓药。据Datamonitor公司预测,到2010年由新型抗血栓形成药产生的全部销售额将达到100亿美元,其中新型口服抗凝剂将占据70%以上的份额。 
    此外,在正处于开发阶段的抗血栓形成产品中,只有抗凝剂及抗血小板药这两类药具有成为“重磅炸弹级”产品的潜力,而新型溶栓药不太可能产生高销售额。由于已确立市场地位的竞争产品的存在、聚焦“niche”的上市策略以及由于心脏手术率提高所导致的溶栓药的整体市场萎缩,使得溶栓药开发的商业前景渺茫。 
    目前,百时美施贵宝公司销售的华法令(warfarin,Coumadin)以及赛诺菲-安万特公司的氯吡格雷(clopidogrel,Plavix)是最畅销的两种抗血栓药。华法令是一种口服抗凝剂,由DuPont公司(目前的百时美施贵宝公司)于20世纪40年代在美国上市,并以Coumadin为商品名。华法令已于10年前失去专利保护,是市场上最便宜的药物之一,每片不到50美分。然而,确定华法令的正确剂量治疗方案是困难的。由于药物与药物之间以及药物与食物之间存在着相当大的相互作用,接受华法令治疗的患者,必须每周进行一次监测。此外,由于患者及医生缺乏经验,使得华法令的首次治疗及维持治疗中由于使用剂量不当而引起了严重的不良反应。 
华法令的使用剂量不当很可能引起过度抗凝及抗凝不足,分别表现为出血风险的提高及血栓形成风险的提高。为了避免剂量过低及剂量过高,医生不愿意给老年人使用口服抗凝剂,因为老年人发生脑卒中的风险最高,他们更能受益于预防性抗凝剂。 
    尽管使用剂量难以控制,但华法令及其衍生物仍然保持其在抗凝治疗市场的主导地位,用于预防脑卒中、心肌梗死及房颤。由于价格低廉,处方量不多以及其缺点的存在,华法令及其衍生物在2004年的销售额仍然只有7亿美元。 
由于仍存在潜在的利润,一些人认为取代华法令对于厂商们来说是获得更大发展的机会。任何一种可以改善华法令剂量缺点的新型口服抗凝剂都能在市场上夺取份额,医生们正迫切的等待着这样一种产品的上市,而且由于该领域的临床需求大,所以这样的产品可获得权利金价格。 
    继阿斯利康公司的抗凝剂希美加群(ximelagatran,Exanta)被拒绝批准之后,勃林格殷格翰公司的BIBR-1048及拜耳公司的BAY-597939是下两个有机会成为华法令替代品的产品,并通过招募目前还未接受过治疗的患者来扩大市场。               
BAY-597939有利的II期临床试验结果已在最近公布,该产品很有可能成为满足市场需要的替代华法令的安全有效的产品,因此预计到2015年该产品的销售额将为49亿美元。 
在抗血小板药市场上,百时美施贵宝公司和赛诺菲-安万特公司的氯吡格雷是无可争辩的金标准,2004年其在全球的销售额约为45亿美元。然而,Plavix的最主要的不足是,作用较弱,这给有潜力产品进入市场创造了机会。 
    Datamonitor公司认为至少有一种药可以取代Plavix在市场上的主导地位,就是礼来和三共公司的prasugrel。该产品作用强,可夺取Plavix的市场份额,具有“重磅炸弹级”产品的潜力,预计到2015年其销售将达到15亿美元。 
    虽然目前市场上的产品众多,但都有突出的不足之处。比如说氯吡格雷的缺点在于疗效不大,而华法令的缺点是安全给药困难,从而导致患者生活质量不高。然而,这些问题却给那些能够改善以上问题的产品创造了优势,为有能力开发这些新药的厂商提高了机会。 
抗血栓形成药市场的潜力是巨大的,谁填补了这个空白无疑将获得巨大的利润汇报,因此该领域的研发投资也是相当巨大,大大加速了新型改良产品的上市进程。
九、研发进度
    我公司目前已完成该项目合成工艺的中试放大研究,寻求有实力的企业共同合作。

瑞格列奈

瑞格列奈技术转让报告
【项目类别】化药6+6类 
【适 应 症】用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。
【规   格】0.5mg/片,1.0mg/片,2.0mg/片
【知识产权、行保、新药保护情况】
  经查询,本品不存在化合物专利,也无行政保护方面的申报限制。
【国内外研究现状】
    瑞格列奈是非磺酰脲类降血糖药,最早是由Boehringer Ingelheim.公司研制的,1990年授权给Novo Nordisk公司。1997获FDA批准用于治疗2型糖尿病,现已在16个国家上市。
    进口:1999年片剂获准进口。
国产:2000年原料和片剂获准生产,现仅有江苏豪森药业股份有限公司1家有生产文号。
【用法用量】
  瑞格列奈片应在主餐前服用(即餐前服用)。在口服瑞格列奈片30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟内服用本药。服药时间也可掌握在餐前0~30分钟内。 请遵医嘱服用瑞格列奈片。剂量因人而异,以个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5毫克,以后如需要可每周或每两周作调整。接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈片治疗。其推荐起始剂量为0.5毫克。 最大的推荐单次剂量为4mg,进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg。 对于衰弱和营养不良的患者,应谨慎调整剂量。如果与二甲双胍合用,应减少瑞格列奈片的剂量。尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄,但肾功能不全的患者仍应慎用。
【药理作用】
1、作用机制
瑞格列奈通过刺激胰岛释放胰岛素来降低血糖水平。瑞格列奈可与特殊位点结合,从而关闭胰岛β-细胞膜上的ATP依赖性钾通道。这种钾通道关闭可使β-细胞去极化,然后使钙通道开放,结果钙内流增加,诱导胰岛素分泌。这种离子通道机制是高度组织选择性的,与心脏和骨骼肌的亲和力很低。
2、 药代动力学
吸收:经口给药后瑞格列奈经胃肠道迅速且完全吸收。健康志愿者或患者单次或多次经口给药后,1小时内(Tmax)血浆药物水平(Cmax)达到峰值。瑞格列奈从血液中快速消除,半衰期约为1小时。平均绝对生物利用度为56%。与食物同服时,平均Tmax没有变化,但平均Cmax和AUC分别下降20%、12.4%。
分布:健康志愿者经静脉给药后稳态分布容积为31L,全身清除率(CL)为38L/h。与人血清白蛋白结合,蛋白结合率为98%。
代谢:瑞格列奈经静脉或口服给药后,通过氧化生物转化和直接与葡萄糖醛酸结合完全代谢。主要代谢产物为oxidized dicarboxylic acid(M2)、aromatic amine(M1)和acyl glucuronide(M7)。细胞色素P450酶系统,特别是3A4参与瑞格列奈N-脱烃作用形成M2,之后进一步氧化成M1。代谢产物无活性。
排泄:经口给予单剂量14C瑞格列奈后96小时内约90%的放射标记物经粪便回收,约8%经尿液回收。给药量的0.1%以原形的形式经尿清除。主要代谢产物(M2)占给药量的60%。不到2%的药物原形经粪便回收。这些数据表明瑞格列奈在血浆中没有蓄积。瑞格列奈经口给药剂量在0.5-4mg范围内时清除率没有变化,说明剂量和血浆药物水平之间是线性关系。
暴露的差异性:每餐餐时服用瑞格列奈,剂量范围在0.5-4mg,多次给药后瑞格列奈的AUC在一个较大范围内变化。个体变异系数和个体间变异系数分别为36%、69%。给药剂量在治疗剂量范围内时AUC范围为69-1005ng/mL*hr;但在剂量按比例增加的试验中,AUC暴露最大达5417ng/mL*hr,没有明显不良反应。
【临床疗效】
一项为期18周的随机、双盲、安慰剂对照试验(包括6周的剂量调节期和随后12周的维持剂量期)的结果显示:在12周的维持剂量期间,瑞格列奈组患者的平均糖基化血红蛋白(HbA1c)值从8.5%下降至7.8%,而安慰剂组患者的平均HbA1c值从8.1%上升至9.3%(P<0.01)。与安慰剂组比较,瑞格列奈组平均空腹和餐后血糖浓度均明显下降(P<0.01),空腹和餐后胰岛素和C肽浓度则有明显上升(P<0.05)。
与格列本脲的临床对比试验表明在餐前每日2~3次口服瑞格列奈0.5~4mg与每日服用格列本脲2.5-15mg的疗效相当。
与二甲双胍对照试验的结果显示,瑞格列奈或二甲双胍单药治疗的效果没有明显差别,HbA1c值分别下降了0.4%和0.3%。两药联合应用,HbA1c值下降了(1.40.2)%,从8.3%下降至6.9%(P=0.0016),空腹血糖下降了2.2mmol/L(P=0.0003)。瑞格列奈单用和(或)与二甲双胍合用,空腹胰岛素水平分别提高了4.04mU/L和4.23mU/L(P<0.02)。
【市场前景分析】
糖尿病是一种常见的代谢内分泌疾病,是由遗传和相互作用而引起的临床综合征(慢性、全身性、代谢性疾病);是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致,以高血糖为主要特征;是一种终生疾病。它可以涉及全身各个系统,甚至诱发许多致命性并发症。
据报道,2000年我国糖尿病总患病率为2.4%,全国糖尿病患者总数近3100万人;年增长率高达10%以上,平均年净增150万人以上。
药物治疗是糖尿病治疗的主要方法,主要包括口服降糖药治疗和胰岛素治疗。其中化药在口服降糖药中占主导地位,主要有:磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌剂等。
我国糖尿病用药市场规模一直处于稳定增长中,由2002年的41.87亿元上升到2005年的56.23亿元,增长率维持在10%左右。我国糖尿病用药市场中以胰岛素及其类似物的市场份额最高。
瑞格列奈属促胰岛素分泌剂,2005年市场份额占3.7%,排在第8位,增长率为48.39%以上,有很不错的市场前景。
【开发进度】本公司已经完成瑞格列奈合成工艺、制剂工艺、质量标准及稳定性研究,可以对外进行技术转让,提供临床前申报资料,并进行原料药小试、中试工艺转让交接。

盐酸贝凡洛尔

盐酸贝凡洛尔—技术转让报告

【名    称】通用名称:盐酸贝凡洛尔

【推荐开发剂型】原料药+片剂

【项目类别】化药3+6类
【适 应 症】用于轻度或中度高血压;心绞痛的治疗。
【规 格】100mg、50mg
【知识产权、行保、新药保护情况】本项目不存在专利风险。
【国内外研究现状】
    国内上市产品:
  本品2002年由日本化学药品株氏会社进口,进口注册证:H20020550
    目前国内只有海南盛科药物研究院于05年10月申报。
【用法用量】
  用于轻度或中度高血压,口服,200mg/次,1~2次/日。用于心绞痛,口服50mg/次,1~2次/日.
【项目特点】
  贝凡洛尔(bevantolol)是由美国Warner-Lambert公司开发的新一代选择性肾上腺素ß受体阻滞剂(简称ß阻滞剂),兼有α1受体阻滞的血管扩张作用降压药。

  ★ 作用机制新颖:贝凡洛尔作为一种兼具α1-和β1-受体双重阻滞作用的新型降压药,能平行地阻滞α和β受体来降低血压并可抵消相互不利影响,达到联合用药的效果。临床研究表明贝凡洛尔具有治疗高血压和心力衰竭的作用,而且具有其他抗高血压药物不具有的能有效控制患者晨起血压升高的优点。
   ★ 药学特性:贝凡洛尔生物利用度高达60%,吸收快,降压作用显效快,所以降压作用强,且作用持久,由此可知贝凡洛尔是一种较理想的降压药物。中国药科大学研究结果表明,贝凡洛尔比美托洛尔显效快,降压作用也强于美托洛尔,这可能与其生物利用度好有关。
  ★ 副作用小:临床用药表明,ß受体阻滞剂所致的严重心动过缓常造成患者被迫停药,而α-受体阻滞剂作用导致外周阻力血管扩张而降压,同时又引起反射性心率增快、心肌耗氧增加。贝凡洛尔作为新型的兼具α-和β-受体双重阻滞作用的新型降压药,能平行地阻滞α和β受体来降低血压并可抵消相互不利影响,达到联合用药的效果。而且具有其他抗高血压药物不具有的能有效控制患者晨起血压升高的优点。高血压患者和心绞痛患者临床试验结果显示贝凡洛尔具有很好的耐受性。
   ★ 服药方便:贝凡洛尔半衰期长,用法用量为口服,1~2次/日。文献报道,100-200mg每天即可维持24小时血压控制效果,这种给药方式对于经常出差、旅游、赴宴等生活饮食不规律的患者来讲十分方便,减少患者服药次数,方便患者用药。
   ★ 本品种合成工艺步骤简单,成本相对较低,适合于大生产。
【市场分析】
  高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危险因素,在大多数国家高达15%~25%的成年人患有高血压,高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。抗高血压药的医院用药金额逐年上升,但在医院用药总金额中所占的比例基本维持在4.5%左右,较为恒定。
  β阻滞剂在心血管领域用药金额上升幅度较大,由1998年的4881万元上升到2003年的9219万元,为98年的1.8倍。
  与贝凡洛尔的同类作用机制的药物包括卡维地洛等,从下表可以看出:卡维地洛的销售额逐年增长并稳定在800万元左右,说明此类作用机制药物已在临床上广泛应用,并已得到广大医生和患者的认可,具有可观的市场前景。
【结 论】
  贝凡洛尔(bevantolol)属较新的无内在拟交感活性的脂溶型选择性β受体阻滞剂(第二代选择性的β-受体阻滞剂的特点),它同时具有对 a受体的阻滞作用和可能对钙离子信道的拮抗作用(第三代β-受体阻滞剂的特点),能平行地阻滞α和β受体来降低血压并可抵消相互不利影响,达到联合用药的效果。以其疗效显著、服用方便及不良反应少等优点,主要用于轻中度高血压以及心绞痛的治疗,是具有广泛市场前景的药物。
【开发进度】
     本公司已经完成盐酸贝凡洛尔合成工艺、制剂工艺、质量标准及稳定性研究,可以对外进行技术转让,提供临床前申报资料,并进行原料药小试、中试工艺转让交接

伊拉地平

伊拉地平及制剂技术转让项目简介

【推荐开发剂型】 原料药+片剂
【注册分类】化药3.1类
【规    格】2.5mg
【专利与行政保护情况】
    经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【适应症】适用于治疗高血压、心绞痛、动脉粥样硬化和充血性心力衰竭也可用于预防帕金森病等。
【申报情况】目前国内还没有生产厂家,只有天津炜杰科技有限公司于08年10月份申报临床,正在审评中。
【用法用量】 口服,1次2.5mg,1日2次;必要时可将剂量递增至1次5mg,1日2次。
【选题背景】
   美国西北大学教授Surmeier等的研究发现,降压药物伊拉地平能减慢甚至阻止帕金森病的进展。这将是该病治疗30年来最大的突破。该研究结果于6月12日在线发表在Nature上。
    帕金森病使人丧失行走和谈话的能力,主要发生在60岁以上的老年人,该病是由于脑内多巴胺神经元的死亡所引发。
    Surmeier解释说,伊拉地平可使衰老的多巴胺细胞恢复正常。伊拉地平被广泛用于治疗高血压病和卒中。而多巴胺是脑内的一种关键的化学介质,它能直接影响人的运动能力。
    Surmeier说,他们希望这种药物能保护多巴胺神经元,如果人们能早些开始服用该药,即使有患帕金森病的危险,也不会患该病。就好像一个小孩每天服用阿司匹林保护他的心脏一样。对于已患帕金森病者,用伊拉地平也可显著获益。
    在帕金森病的动物模型中,Surmeier等发现,伊拉地平可使神经元免受毒素的损害,这些毒素储存在年轻的神经元细胞中并能最终杀死这些细胞。研究者正在计划进行临床试验,以验证该药对帕金森病人的疗效。
【药效学】
    本品为一新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂。对钙通道有高度亲和性,从而具有舒张血管,降低血压,增加冠脉、脑血管和骨骼肌血流量的作用。优点是对心肌作用很弱,对血管专一性高,不是一般的血管扩张药,而是增加生命器官的血流,如冠脉血流、脑脉血流,这对高血压、心肌梗塞、充血性心力衰竭具有特殊的有益作用。
【市场前景】
    心血管疾病在所有疾病类别中是发病率较高,治疗难度较大的一类。随着社会的发展和人类生活方式的改变,这一发展态势日益凸显。已被喻为“威胁人类健康的第一杀手”。 
    在心血管疾病发生率高居不下、国家医疗保障体系日益完善的形势下,人们的自我保健意识和药品可支付能力有了较大的提高,从而带动了心血管用药市场的快速增长。随着心血管品牌药物竞争的群雄对垒、新药开发临床试验与绿色通道审批的有序发展,使心血管类药物国产化程度有了长足进步。在医院心血管处方用药的不断提速助力下,加快了中国心血管药品市场与国际接轨的进程。 
    近年来,作为目前业界公认的投资回报率最高的领域,心脑血管药物的前景显然已经被各厂家看好,在各大药厂的产品线上,几乎都有心脑血管的主打产品。而在研药物线上,心血管药物仍是焦点,其中抗高血压药物占了重要地位。 
     据SFDA南方医药经济研究所数据表明:2004年,我国抗高血压药物市场容量已达到了64.86亿元,同比上一年增长了19.67%,2005年上升到74.08亿元,占据了心血管系统用药市场份额的22.27%。2006年受调价因素的影响增势趋缓,市场份额为75.2亿元,2007年又增长到85.75亿元,预计2008年中国抗高血压用药将达到百亿元的市场规模。 
     据不完全统计,2007年国内医院所用的钙拮抗剂有15种药物(包括桂利嗪),而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有9只,非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂“沙坦类”有6只、α、β-阻滞剂药物有14只、唑嗪类和利尿剂药物有20只,临床常用的药物合计近70只。此外,还有许多中成药及复方制剂,而正在研发、申报临床、报产的新药还有数十只。 
     2007年国内医院抗高血压市场在沙坦类锐意进军和诸侯争斗下,钙拮抗剂虽已不再固守前几年的半壁江山,但仍然占抗高血压市场三分天下的领军品种,呈现出增长态势,2007年同比上一年增长了19.40%。 
    尽管钙拮抗剂市场失守,但仍是新药研发较多的一类。目前,国内还没上市、国家食品药品监督管理局(SFDA)正在审理的药物有5只,分别是阿雷地平、普拉地平、伊拉地平、马尼地平、依福地平。巴尼地平和乐卡地平进口药已在国内上市,而国内开发的药物也在审理之中。而阿折地平是2008年2季度末才批准上市的药物,这些药物在作用机制上比传统的钙拮抗剂更具优势,因此也有一定的市场潜力。 
    伊拉地平为二氢吡啶类钙拮抗药,对血管的选择性高,能舒张外周血管、冠状血管和脑血管,对心脏的作用较小,仅抑制窦房结的自发活动。可使血压下降,生效较慢(2~4周),持续时间较久。口服后吸收良好,由于首过效应明显,生物利用率仅17%。口服后血药浓度峰时间为2小时,在血浆中与蛋白的结合率为95%。在肝中代谢。t1/2约9小时。用于高血压、冠心病和心绞痛,也可用于充血性心力衰竭,也可以用于预防帕金森病等。产品上市后,在给众多高血压患者带来福音的同时,也使首个上市企业掘到“第一桶金”。 
【研究进展】本项目现已完成中式工艺的放大生产。

普拉克索

普拉克索及制剂技术项目转让简介

【名称】通用名:普拉克索
【适应症】本品被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状,单独或与左旋多巴联用
【推荐开发剂型】 原料药+片剂
【注册类别】化药3.1类
【规格】 0.125 mg;0.25 mg;1.0mg
【用法用量】一日三次,起始计量为每日0.375mg,然后每5-7天增加一次计量。

【国内申报情况】国内无企业获得生产批件,目前也还没有单位进行新药申请,进口制剂07年正式在中国上市,该品由德国柏林格殷格翰开发,于1997年五月在美国首次上市,目前已在全球几十个国家销售。
【专利及行政保护】该品在国内无化合物保护,该品行政保护(授权号B-DE03091203)将于2010年12月到期。
【临床研究】
    拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示,普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性,对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。普拉克索与D3受体的这种结合作用与帕金森氏病的相关性不明确。普拉克索治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚,目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示,普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率
    帕金森病(ParkinsonSdisease)是一种常见的发生于中老年人的缓慢进展的神经系统变性性疾病,临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征。随着人口老年化的进程,其患病率逐年增高,已成为仅次于脑血管病的神经系统常见病。长期以来,以左旋多巴为主的药物替代治疗是帕金森病治疗的首选方案,但是现有的治疗措施均不能有效阻止乃至减慢疾病的进展新一代非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索的出现为帕金森病患者带来了希望。普拉克索可单独应用于帕金森病的治疗,减少左旋多巴治疗所致运动障碍的发生率,与左旋多巴联用,可减少左旋多巴的剂量和不良反应。
    治疗早期帕金森病近30年来,左旋多巴一直是治疗帕金森病的主要有效药物但长期使用会出现对反应的波动包括“剂末现象”及“开关现象”以及运动并发症,如运动障碍、肌张力障碍早期使用普拉克索较早期使用左旋多巴能够延缓这些症状的出现,并能够改善患者的生存质量。由美国帕金森病研究小组(PSG)进行的一项临床试验,入选了301例早期帕金森病患者,比较早期给予普拉克索与左旋多巴治疗后运动功能异常并发症的疗效。主要终点为下述3种运动并发症中任何一种出现的时间:剂末现象、开关现象、运动障碍2年后发现,早期使用普拉克索治疗能减少23%的运动功能异常并发症的发生率。早期帕金森病患者首选普拉克索与首选左旋多巴治疗比较,前者能减慢多巴胺能神经元功能丧失的速度。Noyes等所做的4年研究发现:早期应用普拉克索治疗帕金森病能够通过非运动机制改善患者的健康相关生存质量,并且这种收益在初期使用普拉克索治疗后3-4年更加明显然而,尽管早期给予普拉克索治疗(与左旋多巴相比)能延缓运动障碍发生的时间,但这并不是由于普拉克索的保护作用,而是左旋多巴的延期效应。
    与左旋多巴合用治疗晚期帕金森病普拉克索与左旋多巴合用治疗晚期帕金森病能够减少左旋多巴的剂量并改善患者的UPDRS评分帕金森研究小组。对144名非洲、亚洲及西班牙人所做的实验表明,给先前服用稳定剂量左旋多巴的帕金森病患者加用普拉克索,可以明显降低UPDRS评分系统中第Ⅱ(日常生活)及第Ⅲ(运动)部分的评分,且主要是改善运动部分的评分。欧洲的一项多中心的实验,在对354名长期应用左旋多巴治疗。曾经历症状波动的晚期帕金森患者,分别给予加用普拉克索与安慰剂的长达4年的观察,发现:普拉克索组UPDRSⅡ及Ⅲ评分改善约30%,改善关期平均约2.5h/d。两组之间的差异,在使用普拉克索治疗达O.75mg/d时,开始变得明显。此外,普拉克索组39.1%的患者减少了左旋多巴的用量,高于安慰剂组(12.8%)。Weiner等所作的研究与此有着相似的结论。
    与麦角碱类多巴胺受体激动剂比较多巴胺受体激动药可分为麦角碱类和非麦角碱类,前者有溴隐亭、培高利特、卡麦角林等。后者包括阿朴吗啡、吡贝地尔、罗匹尼罗和普拉克索等,直接兴奋突触多巴胺受体发挥作用。多巴胺不通过氧化方式代谢,不会产生与多巴胺代谢有关的细胞毒素自由基,因此,较少见到症状波动、运动障碍等并发症。麦角碱类多巴胺受体激动剂在临床应用过程中存在严重的安全问题,最主要的危害是造成心瓣膜损害而导致其反流增加(与其他的多巴胺受体激动剂相比,临床医师更愿意选择普拉克索,因为就其外周的多巴胺能的副作用而言,普拉克索显示出更高的耐受性。更重要的是,非麦角碱类多巴胺受体激动剂不会引起限制性瓣膜性心脏病,因此,成为有限制性瓣膜心脏病帕金森病患者的首选药物。在接受左旋多巴治疗的患者,从麦角类多巴胺受体激动剂如溴麦角环肽、培高利特等突然转换到普拉克索治疗帕金森病是安全的在一些研究中,虽然普拉克索与麦角类多巴胺受体相比,并没有显示出在统计学上有意义的优势,但是所观察到的UPDRS日常生活及运动部分评分的量值,普拉克索组高于对照组,对比这些值在后来随访时对于基线的平均变化,相比较对照组而言,普拉克索组也显示出较早的反应及较大的改善可见普拉克索与麦角类多巴胺受体激动剂相比有其独特的优势
    神经保护作用:无论是在活体内还是活体外,普拉克索均显示出神经保护作用。普拉克索能够通过减少细胞内多巴胺的含量来阻止谷氨酸对于多巴胺能神经元的毒性,这种神经保护作用伴随于不依赖于D2/D3受体激动的抗氧化能力。普拉克索的神经保护机制可能为:能够阻止B一淀粉状蛋白低聚物所诱导的神经毒性,其机制是可阻止后者激活活性氧簇;可以减少活体内6一羟基多巴胺所引起的活性化羟自由基水平:能够对抗1一甲基一4一苯基一l,2,3,6一四氢吡啶的神经毒性作用,对抗其所引起的多巴胺能神经元的丢失,这可能涉及到下调多巴胺转运蛋白和减少1一甲基一4一苯基吡啶离子(MPP+)摄入多巴胺神经纤维内,因为细胞内MPP+的聚集需要通过多巴胺转运蛋白,多巴胺转运蛋白功能的下降或数目的减少很可能是多巴胺D3受体介导的,由此导致细胞内MPP+聚集的减少而减少神经毒性。
    治疗抑郁:抑郁是帕金森患者的一种常见并发症,约45%的帕金森患者同时伴发抑郁。抑郁将严重降低患者的生存质量并容易被人们所轻视而不予处理。除了治疗帕金森患者的运动症状外,普拉克索还显示出抗抑郁的作用。Barone等对67名伴有抑郁的帕金森患者随机分别给予普拉克索及舍曲林治疗,结果发现:普拉克索组抑郁症状及评分的改善率(60.6%)要明显高于舍曲林组(27.3%)。并且普拉克索可以治疗不同形式的抑郁,尤其对双极和单极抑郁,普拉克索是一个治疗上的重要选择。普拉克索抗抑郁机制可能是由于重复性给药后药物与D3受体的结合增加了机体的功能反应性。普拉克索可以作为伴有抑郁的帕金森患者的一线用药。
    副作用:普拉克索片最常见的不良反应有运动障碍、体位性低血压、恶心、幻觉、头晕及昏睡等,并且副作用可出现在治疗的不同阶段。在治疗初期很可能发生体位性低血压,治疗中可能会出现幻觉Kleiner—Fisman等对接受普拉克索治疗的237例患者进行的研究发现,水肿的发生率为38%,与普拉克索的剂量没有相关性,冠心病是水肿发生的高危因素。然而,也有学者认为这种水肿似乎是与剂量相关的,对利尿剂反应不佳,停药后很快消退。低到中等剂量的普拉克索在健康年轻志愿者身上显示出损害认知及镇静效果和恶心的作用。尽管如此,我们可以通过谨慎地选择患者来使普拉克索的这些副作用降到最低。
由此可见,新型非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索在治疗帕金森病上显示出其独特的优势,具体如下:早期使用普拉克索较早期使用左旋多巴治疗能够延缓运动症状的出现,并较左旋多巴能改善患者的生存质量;与左旋多巴合用治疗晚期帕金森病能够减少左旋多巴的剂量并改善患者的UPDRS评分:与其他麦角类多巴胺受体激动剂相比不会造成心瓣膜损害。同时普拉克索有抗抑郁的作用,副作用小等一系列优点。总之,普拉克索治疗帕金森病是安全有效的。
【市场情况】
    1、 本品市场销售良好,排入了世界畅销药前500位,具体如下表:
    年度     排名     销售额(百万美元)  增长率(%)
    2004     219         354                22.5 
    2005     167         540                52.1
    2006     150         673                23.5

    2、按网上报价:进口的普拉克索(0.25mg×30片)的价格为220至260元间。

马来酸桂哌齐特

马来酸桂哌齐特及制剂技术项目转让简介 

【名  称】通用名:马来酸桂哌齐特

【拟推荐开发剂型】原料药+注射液

【注册分类】6+6类

【适应症】

    a、脑血管疾病:脑动脉硬化,一过性脑缺血发作, 脑血栓形成,脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症。

    b、心血管疾病:冠心病、心绞痛,如用于治疗心肌梗塞,应配合有关药物综合治疗。

    c、外周血管疾病:下肢动脉粥样硬化病,血栓闭塞性脉管炎,动脉炎、雷诺氏病等。

【规格】2ml:80mg;10ml:320mg

【用法用量】 一次320mg,溶于500ml10%的葡萄糖或生理盐水中,静脉滴注,速度为100ml/h;一日1次。

【上市情况】 国内一家上市(北京四环制药),商品名克林澳,无进口。

【知识产权】2008年4月新药保护到期,无化合物专利,国内北京四环制药有限公司在2004.11.22 申请了“马来酸桂哌齐特合合成方法”的工艺专利 200410009826.0,已授权,可绕过专利。

【项目特点】

   药理毒理:本品为钙离子通道阻滞剂,通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内,使血管平滑肌松弛,脑血管、冠状血管和外周血管扩张,从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。本品能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用,降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶,使cAMP数量增加。本品还能提高红细胞的柔韧性和变形性,提高其通过细小血管的能力,降低血液的粘性,改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量,改善脑的代谢。

奥拉西坦

奥拉西坦及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:奥拉西坦  文名称:Oxiracetam
【剂  型】注射剂固体制剂

规格: 1g(5ml)/瓶, 400mg/粒。

【注册分类】化药6+6类

【上市情况】
    奥拉西坦最早于1987年由意大利ISFS.S.P.A公司在欧洲上市,奥拉西坦已在全球40个国家和地区上市。 本品在国内上市销售的是400mg/粒和1g(5ml)/瓶。本产品已上英国药典2002版。
【拟用于临床适应症】适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。
【专利情况】
    奥拉西坦的制备专利为USP 4118396(1987年),已过保护期,因此不存在专利保护的问题。国内新药保护期已过,因此本品不存在专利保护和行政保护问题,可以申报。

【药理作用】

    本品口服吸收速度并分布于全身体液。达峰时间约1小时,峰浓度48.34mg/ml±18.35mg/ml~54.96mg/ml±34.73mg/ml,表观分布容积27.45L±21.16L~36.18L±28.73L,半衰期T1/2为3.34h±1.59h~4.74h±1.41h,药物消除迅速,约40%的原型药在服药后48小时内经尿排出。
【项目特点】
    奥拉西坦为新一代脑代谢改善药,属新型的吡咯烷酮类(环 GABOB)衍生物。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。国内外研究表明奥拉西坦较脑复康(吡拉西坦)具有更高的药理活性和显著的临床疗效。
【市场优势】
    奥拉西坦是一类能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物,能选择性的作用于大脑皮层和海马,激活、保护或促进神经细胞的功能恢复,而本身无直接血管活性,也无中枢兴奋作用,对学习记忆能力的改善是一种持久的促进作用。奥拉西坦仅作用于中枢神经系统,能改善脑代谢,增强和促进青少年智力,改善老年大脑功能不全和记忆力障碍,治疗神经官能症和精神行为紊乱,尤其是老年痴呆症。也可用于脑外伤、脑炎等脑部疾病的康复治疗。此外极低的毒性和极好的耐受性以及具有吡拉西坦所没有的抗凝血酶Ⅲ的作用,奥拉西坦的应用前景很广阔。
    血压脑出血患者往往有不同程度的大脑功能障碍。除了肢体运动障碍以外,可出现智力、记忆等认知功能障碍。严重影响生活质量,给家庭和社会带来沉重负担。高血压脑出血患者发病后使神经功能恢复。提高患者生活质量已经成为神经外科医师重要的研究课题。奥拉西坦可以促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成。促进脑的代谢:能够透过血脑屏障对特异性中枢神经传导束有刺激作用,对患者神经功能恢复作用明显,有较大的市场潜力。
【研发进度】
    我公司目前已完成该项目合成工艺的中试放大研究,寻求有实力的企业共同合作。
    总含量99%以上,公斤成本800以内,总共转让最后3歩,批试量1kg,总收率30%以上,其实原料亚氨基二乙酸二乙酯。

门冬氨酸鸟氨酸

门冬氨酸鸟氨酸及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:门冬氨酸鸟氨酸  英文名称:L-Ornithine L-aspartate salt 
 
【适应症】治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症,特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。
【推荐开发剂型】 原料药+冻干+注射剂
【规  格】 注射剂:10ml:5g;冻干: 0.5g;2.5g
【用法用量】急性肝炎,每天5~10g静脉滴注。慢性肝炎或肝硬化,每天10~20g静脉滴注(病情严重者可酌量增加,但根据目前的临床经验,每天不超过40g为宜)。
  肝昏迷治疗可参考以下方案:第一天的第一个6小时内用20g,第二个6小时内分二次给药,每次10g,静脉滴注。
  使用时先将本品用适量注射用水充分溶解,再加入到0.9%的氯化钠注射液或5%、10%的葡萄糖注射液中,最终门冬氨酸鸟氨酸的浓度不超过2%,缓慢静脉滴注。
【注册类】化药6+6类
【国内外上市情况】
    本品最早在德国上市。2000 年8月德国麦氏大药厂申请进口;于2003年在我国获准上市的首个生化类具护肝、解毒,能量三效合一的新药。目前生产产家:门冬氨酸鸟氨酸注射液(德国麦氏大药厂进口,规格:10ml:5g)门冬氨酸鸟氨酸 (武汉启瑞药业有限公司,武汉生物化学制药厂) 注射用门冬氨酸鸟氨酸 (武汉启瑞药业有限公司,武汉长联来福生化药业有限责任公司;规格: 0.5g 2.5g) 门冬氨酸鸟氨酸颗粒(武汉生物化学制药有限公司,规格:1g/袋;3g/袋)。
【专利及行政保护】
    无限制期,在我国无行政保护,目前不存在申报限制。因国内所获批文厂家不对外出售原料药,所以该品种需要原料与制剂一起申报。
【药理毒理】

    在体内,门冬氨酸鸟氨酸通过产生两种氨基酸—— 鸟氨酸和门冬氨酸,作用于两个主要的氨解毒途径——尿素合成和谷酰胺合成。 尿素合成发生在门脉周围的肝细胞内,鸟氨酸同时作为两种酶—— 鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨基甲酰-磷酸盐合成酶的催化剂和底物,参与氨合成尿素的过程。谷酰胺的合成发生在肝静脉周围的肝细胞内,尤其是在病理的状态下,门冬氨酸盐和其它二羧化物,如鸟氨酸的代谢产物,被肝静脉周围的肝细胞摄入,合成谷酰胺,并以谷酰胺的形式结合氨。在生理和病理状态下,谷酰胺都作为一种能结合氨的氨基酸,它不仅能让氨以无毒的形式排出,同时也能激活重要的尿素循环(即细胞间的谷酰胺交换)。在生理状态下,门冬氨酸鸟氨酸的作用不仅限于尿素合成,动物实验发现谷酰胺的合成增加有降低血氨水平的作用,一些临床试验还发现它们有改善支链氨基酸和芳香氨基酸比例的作用。用鼠和狗为研究对象,静脉输液的方式给药,采用单次和连续静脉输液4周的给药方式,观察门冬氨酸鸟氨酸的毒性。在剂量小于1500毫克/公斤体重时,未见任何毒性反应。
【临床研究】
    肝性脑病(HE)是肝硬化患者严重并发症,为死亡主因之一,发病机制尚未完全阐明。多年来研究证明,氨中毒假说是HE主要发病机理。近年来的临床研究表明门冬氨酸-鸟氨酸对肝硬化并发肝性脑病具有一定疗效,为进一步探讨门冬氨酸-鸟氨酸对肝性脑病临床疗效,我们对56例肝性脑病患者进行治疗,现报道如下。
    1  材料与方法
    1.1  一般资料
    1.1.1  对2006年9月~2009年6月间我院消化科符合肝性脑病诊断标准[1]住院患者56例,其中男36例,女20例,平均年龄(58.4±13.3)岁。随机分为治疗组28例和对照组28例。两组年龄、性别、病因、病程、肝功能Child-Pugh分级以及肝性脑病临床分期等均有可比性。
    1.1.2  治疗方法  治疗组在常规治疗的基础上加用门冬氨酸-鸟氨酸(瑞苷,武汉启瑞药业有限公司提供,2.5g/支)10.0g加入葡萄糖或生理盐水250mL,1次/日,12h/次,静脉滴注5d,至患者完全清醒后减半;而对照组仅采用常规治疗。
    1.1.3  观察项目  测定两组患者治疗前、后血清氨的含量,观察门冬氨酸-鸟氨酸对肝性脑病疗效,包括神志转清醒时间和数字连接试验(NCT)及数字符号试验(DS)。
    1.1.4  统计学处理  计数资料以均数±标准差(x±s)表示,采用SPSS10.05软件,做t检验并比较分析。
    2  结果
    2.1  血氨变化 肝性脑病患者血氨含量明显增加,且与肝性脑病临床程度有关(r=0.724,P<0.05),如表1;治疗后两组患者血氨含量明显下降(P<0.05),且治疗组比对照组明显下降(P<0.01),见表2。
    2.2  神志转清时间  从治疗至完全清醒时间,治疗组为3.5~12.6h,平均为(7.53±3.40h);而对照组为9.7~45.5h,平均(11.67±8.12h),两组比较(P<0.05),详见表2。
    2.3  智力试验  清醒后5d行NCT和DS。治疗组能明显改善患者进行的NCT、DS结果,明显优于对照组(P<0.05),见表3。
    2.4  不良反应  门冬氨酸-鸟氨酸治疗期间治疗组有2例死亡、而对照组5例死亡;治疗组中神志清醒后4例轻度恶心,2例出现轻度烦躁。以上6例不良反应者均为肝性脑病I~II期患者,余无任何不良反应。
    3  讨论
    肝性脑病是肝硬化最严重的并发症之一,死亡率极高,其发病机理复杂,患者体内兴奋和抑制递质相互作用、综合平衡的结果[2]。GyrK等研究认为,HE患者血清氨含量增高与肝性脑病的发病机理以及临床程度有关,可增加中枢神经抑制作用,产生中枢抑制效应,严重者引起昏迷[3];另一方面肝硬化患者免疫功能低下,内毒素干扰肝、脑细胞能量代谢对中枢神经有明显抑制作用,从而加重肝性脑病[4]。我们的研究也表明,HE患者血氨水平均明显增高,且和患者肝性脑病的程度呈正相关。
    门冬氨酸鸟氨酸是L-鸟氨酸-L-冬氨酸复合,鸟氨酸参与尿素循环,促进氨甲酰磷酸合成及谷氨酰胺的合成,增加了肝脏的解毒功能,改善支链氨基酸与芳香氨基酸的比值,临床上可显著降低血氨[5],天门氨酸则参与肝细胞内谷氨酰胺和核酸合成,即可促进肝内谷氨酰胺合成,又间接参与三羧酸循环合成,并提供能量代谢的中间产物,增加肝脏功能,达到肝脏双重解毒,加强肝细胞的自我修复和再生过程,从而能迅速降低体内异常升高的血氨浓度[6]。另外,门冬氨酸鸟氨酸还可促进肝细胞能量的生成和新成代谢,从而增强肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄[7],故具有迅速降低转氨酶,恢复肝功能,促进胆红素代谢的作用。李铮等[8]采用门冬氨酸鸟氨酸治疗60例HE患者,治疗后患者催醒时间显著缩短,且能明显改善NCT、DS检测结果,同时使患者的操作能力明显提高,且证实催醒时间和操作能力提高程度与门冬氨酸鸟氨酸剂量有关,说明门冬氨酸鸟氨酸对HE的转归有良好的影响作用。我们的研究也再次证实门冬氨酸鸟氨酸能够明显降低患者的血氨水平,明显缩短肝性脑病昏迷患者的神志转清醒时间,同时增强了转清醒患者后智力水平,并且在临床应用过程未发现明显的不良反应。
    总之,门冬氨酸鸟氨酸对HE疗效明显,亦无明显毒副作用,其确切效果和机制有待进一步研究。
【市场情况】

    是病毒性肝炎的高发区,目前,我国约有300万慢性肝炎病患者,每年死于肝病的有50万人左右。庞大的患者群体造就了诱人的肝病治疗药物市场,2002年,全国肝病用药市场规模为32.5亿元。本品是首个生化类具护肝、解毒、能量三效合一的新药,临床反映效果很好,是肝昏迷的首选药,应具有一定的市场前景。 
产品特点:在体内,门冬氨酸鸟氨酸通过产生两种氨基酸——鸟氨酸和门冬氨酸,作用于两个主要的氨解毒途径——尿素合成和谷酰胺合成。
【合作方式】

    司负责全部的申报资料及原始纪录,交接生产工艺,包括对厂家人员的技术培训指导,协调省局的现场考核,负责国家局的阶段跟踪协调。我公司向您提供申报资料中的全部色谱图谱的电子版本,保证贵公司顺利通过本项目的现场考核。

盐酸决奈达隆

盐酸决奈达隆及制剂技术转让简介

【名  称】通用名称:盐酸决奈达隆  英文名: Dronedarone hydrochloride 
商品名:Multaq 
【剂  型】原料药+片剂

【规  格】片剂,400mg/片
【注册分类】化药3+3类
【知识产权状况】经查询,本品未在中国申请专利,因此,开发本品不涉及知识产权问题。
【适应症】一种抗心律失常药物,用于降低发生突发性与持久性心房颤动与心房扑动患者因心血管病住院的风险。
【用量用法】 
    口服。对成人的唯一推荐剂量为每次一片(400mg),每日2次,于早、晚餐时服用。在开始本品治疗前,应停用Ⅰ或Ⅱ类抗心律失常药物(如胺碘酮、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛尔)或强效CYP3A抑制剂(如,酮康唑)
【项目简介】

    决奈达隆(国际通用名:Dronedarone,商品名:Multaq)是赛诺菲—安万特用了近20年时间研发成功的一种新的治疗房颤的新药。其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似,作用机制相同,均为钾离子通道阻滞剂。但是决奈达隆不含碘,亲脂性比胺碘酮弱,服用后磷脂不会沉积于肺部,所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用,未见明显心脏毒性,亦没有尖端扭转型室速发生,临床耐受性良好。最重要的是:决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物!是过去20 年里,抗心律失常药物研发领域里具里程碑意义的创新新药。因为此前还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的死亡率。Multaq是第一个在美国被批准上市的房颤和房扑治疗新药。决奈达隆由于“去碘化”而无甲状腺和肺毒性,成为目前治疗房扑/房颤的一个新型的更安全有效的武器,是美国治疗房颤和房扑使之迅速转复为窦性心律的最佳药物疗法。  
    据调查显示,抗心律失常药物的实际市场规模,2008年为3.5亿元,预计2009年为4亿元,年复合增长率为15%左右。因此国内抗心律失常药物的市场潜力巨大。国际权威分析机构预计,到2015年决奈达隆年销售额将超过23亿美元。各国批准的决奈达隆的适应症均为用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗或房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。
文献资料背景:决奈达隆是一种新的抗心律失常药物,可用于治疗心房颤动。方法:我们对4628例具有死亡额外危险因素的心房颤动患者进行一项多中心试验以评估决奈达隆的作用。患者随机接受每天两次400 mg决奈达隆或安慰剂治疗。初期结果是由于心血管事件或死亡首次住院。二期结果是任何原因的死亡、心血管源性死亡及由于心血管事件住院。结果:平均随访21+/-5个月,2301例接受决奈达隆治疗的患者中696例(30.2%)过早停药,2327例接受安慰剂治疗的患者中716例(30.8%)过早停药,主要原因是不良事件。决奈达隆治疗组734例(31.9%)出现初期结果,安慰剂组为917例(39.4%),决奈达隆的危害比为0.76 (95%可信区间[CI], 0.69-0.84; P<0.001)。决奈达隆治疗组116例(5.0%)发生死亡,安慰剂组为139例 (6.0%) (危害比:0.84; 95% CI, 0.66-1.08; P=0.18)。决奈达隆治疗组63例(2.7%)发生心血管源性死亡,安慰剂组为90例 (3.9%)(危害比:0.71; 95% CI, 0.51-0.98; P=0.03),主要由于决奈达隆降低心律失常的死亡率。与安慰剂组比较,决奈达隆治疗组发生心动过缓、QT间期延长、恶心、腹泻、出疹的机率较高,且血清肌酸酐水平升高。两组在甲状腺和肺相关不良事件的发生率无显著性差异。
结论:决奈达隆降低心房颤动患者心血管事件或死亡源性住院的发生率。
【国内外上市情况】

    盐酸决奈达隆已完成开发并于2008年向全球各主要国家提出上市申请,是美国FDA优先审评品种。2009年7月1日获FDA批准上市,2009年8月12日又获加拿大批准,2009年12月16日获欧盟EMEA批准。目前赛诺菲安万特(中国)投资有限公司在国内申请进口。
【申报情况】目前国内只有江苏恒瑞医药股份有限公司和南京华威医药科技开发有限公司申报原料药和片剂,在审评中。
【项目进展】本产品经我公司研发生产,合成工艺及产品均不存在专利问题。工艺较成熟,条件温和,没有特殊的反应条件,生产成本低。

埃索美拉唑

埃索美拉唑及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:埃索美拉唑  英文名称: Esomeprazole

【剂  型】原料药+片剂

【规  格】20mg;40mg

【注册分类】化药6+6 类

【专利情况】   埃索美拉唑(Esomeprazole)美国专利到期时间2014 年。

【适应症】胃食管反流性疾病(GERD)

      一糜烂性反流性食管炎的冶疗

      一已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗

      -胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制

        与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌,并且   

      一愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡

      一防止与幽门螺杆菌相关的消儿性溃疡复发

【原研厂家】 阿斯利康制药有限公司

【作用类别】 纯左旋异构体质子泵抑制剂(PPI),通过阻断胃酸产生的最终步骤来达到愈合胃酸引起的胃食管粘膜损害。

    世界市场上销售的奥美拉唑是由各50%的两个异构体组成的消旋化合物OPZ(Losecò),瑞典AstraZeneca公司的消旋OPZ的专利至2002年截止。AstraZeneca公司为扩展抗溃疡药OPZ的专利保护和产品寿命周期,从1987年起开始对OPZ进行手性药物的分离,90年代早期解决了旋光选择性合成工艺,通过微生物学和酶的方法合成了单一异构体,并单独为OPZ的(S)-异构体申请了专利,即通用名埃索美拉唑(esomeprazole),成为全球第一个异构体质子泵抑制剂(I-PPI),并以商品名Nexiumò(耐信)在1999年批准为新药,由于其药代动力学的特点,治疗胃食管反流病(GERD)优于目前已有的4种PPI,该产品已于2001年批准在美国和欧洲主要国家上市。于2003年在我国内上市,并于2004年11月进入了全国医保目录,市场得到启动。

【药理机制】

    1、药理毒理

    药效学特性埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体,通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。

    2、作用部位和机理  埃索美拉唑呈弱碱性,在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式,从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶(质子泵),对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。

    3、对胃酸分泌的影响  口服埃索美拉唑20mg和40mg后,在1小时内起效。重复给以20mg每天1次连续5天,在第5天服药后6-7小时测量,五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。

    症状性GERD患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg,5天后24小时胃内pH>4的时间平均值分别为13小时和17小时。维持胃内pH>4的时间至少8小时、12小时和16小时的患者比例在埃索美拉唑20mg时分别为76%、54%和24%;在40mg时分别为97%、92%和56%。进食对埃索美拉唑降低胃内酸度的效应无显著影响。

    抑制胃酸的治疗效果反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40mg4周的愈合率约为78%,8周后为93%。埃索美拉唑20mg,1日2次与适当的抗菌药物联用治疗1周后,幽门螺杆菌的根除率约为90%。1周根除治疗后,对没有并发症的十二指肠溃疡患者无需再单用抑酸剂作愈合溃疡和消除症状的后续治疗。

    与抑制胃酸相关的其他效应使用抗酸药物治疗期间,胃酸分泌减少会导致血清胃泌素增高。在长期使用抗酸药物治疗期间,有报道胃腺囊肿的发生率有一定程度的增多。这些改变是显著地抑制泌酸后的生理性反应,其性质为良性,并视为可逆性的。

    4、毒理研究

    基于常规的多次用药毒性、基因毒性和生殖毒性研究,临床前的相关研究没有显示埃索美拉唑对人类有特殊的危害。用消旋混合物在大鼠中的致癌研究发现了胃的ECL细胞增生和类癌。在大鼠中对胃的这些效应是由于持续、显著的高胃泌素血症的结果。后者继发于胃酸产生的减少,见于长期使用胃酸分泌抑制剂后的大鼠。

【药代动力学】

    吸收与分布埃索美拉唑对酸不稳定,口服采用肠溶衣颗粒。体内转化为R-异构体的量可以忽略。埃索美拉唑吸收迅速,口服后约1-2小时血浆浓度达到高峰。单剂量40mg给药后的绝对生物利用度为64%,而每日1次重复给药后的绝对生物利用度为89%。

    代谢与排泄埃索美拉唑完全经细胞色素P450酶系统(CYP)代谢。埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19,生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物。剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜,后者为血浆中的主要代谢物。

【临床与市场】

    在人体实验中,分别给志愿者服用15mg左旋体(埃索美拉唑)、奥美拉唑和右旋体,观察7天。血浆浓度和时间曲线显示,埃索美拉唑的曲线下面积(AUC)大于奥美拉唑,后者又大于右旋体,而AUC是疗效的决定性因素。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90.7%,奥美拉唑为64.5%,而右旋体为25.3%。另外,PPI的主要代谢酶CYP2C19可分为快、慢代谢两种。快代谢者的药物AUC往往偏低,而慢代谢者的药物血浆浓度则较高。对于依赖CYP2C19代谢的药物而言,在快、慢代谢者中代谢变异较大。但是研究表明,埃索美拉唑由于其代谢途径的改善(通过CYP3A4代谢增加),个体变异很小,因此其疗效具有很好的可预测性。

    生物利用度和转运到壁细胞的研究显示,与同等剂量奥美拉唑相比,埃索美拉唑经肝脏细胞色素P450酶系统代谢后所保留的有效成分更多,因此到达壁细胞的有效成分也更多。

    埃索美拉唑使胃内pH>4的时间更长。对胃内pH>4持续时间与反流性食管炎愈合率的研究结果表明,24小时内pH>4的时间持续越长,8周后愈合的患者数量越多。口服不同的药物5天,胃内24小时内pH>4持续时间由长至短依次为:埃索美拉唑 40mg、奥美拉唑40mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg和雷贝拉唑20mg。说明埃索美拉唑40mg的抑酸作用比其他质子泵抑制剂更强。临床试验也充分证实了埃索美拉唑40mg出色的pH控制能力。

    埃索美拉唑是目前唯一的I-PPI。目前除阿斯利康公司研发的第1个PPI——奥美拉唑以外的其他消旋PPI中,泮托拉唑的两种异构体非常相似,体内外研究显示无差异;兰索拉唑和雷贝拉唑异构体的研究正在进行中。埃索美拉唑是从成千上万化合物中脱颖而出的、满足了各方面需求的、唯一的单一异构体质子泵抑制剂。

    20世纪80年代是H2受体阻滞剂广泛应用的10年,20世纪90年代是PPI广泛应用的10年,新千年则将是全新的I-PPI——埃索美拉唑广泛应用的时代。耐信是英文单词New和millennium构成的,预示耐信是新千年全新的划时代药物。

【研发进度】我公司目前已完成该项目合成工艺的中试放大研究,寻求有实力的企业共同合作。

鲁拉西酮

鲁拉西酮及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:鲁拉西酮 

英文名称:Lurasidone

【注册分类】化药3+3类

【剂  型】原料药+片剂

【规  格】片剂 40 mg;80 mg   

【上市情况】2010年10月28日美国FDA批准盐酸鲁拉西酮(lurasidone HCI)每日一次片剂用于精神分裂症患者一线治疗,其商品名为Latuda。鲁拉西酮是日本Dainippon Sumitomo制药公司开发一种非典型抗精神病药物,属化药注册分类3.1类,目前国内只有进口申请,尚无厂家申报。

【适应症】是一种非典型抗精神病药物,适用于精神分裂症患者的治疗。在四项6周成年精神分裂患者对照研究中确定疗效。

【用法用量】推荐起始剂量为40 mg·d,有效剂量范围为40~120 mg·d,最大推荐剂量为80 mg·d。鲁拉西酮应与食物同时服用。

【知识产权情况】美国专利US5532372,2013年到期,但未见到在国内的专利申请。

【项目概述】 

   鲁拉西酮的疗效在四项为期6周的安慰剂对照试验得到证实。在这些研究中,鲁拉西酮在主要疗效指标方面相对安慰剂显示明显大的改善,其中包括在研究终结时阳性和阴性症状量表(PANSS)总分和简明精神病评定量表(从PANSS量表衍生)。共有5项试验证实了鲁拉西酮的耐受性和安全性。

    精神分裂症有妄想、幻觉和思维混乱等等症状,患者精神状态宛如与世隔绝,它对患者及其家庭往往产生灾难性影响。基于临床试验结果,鲁拉西酮为精神分裂症治疗增加了新的手段。

    鲁拉西酮短期临床研究中报告的与之相关的常见不良反应有嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森氏症样症状和情绪激动。

    精神分裂症在给定年累及美国约约百分之一人口,年龄18岁和以上。最突出症状包括幻觉,妄念,思维和行为紊乱,和多疑。听到其他人听不到的声音是最常见类型的幻觉。这些经验可能使人们对这个疾病恐惧和孤独。

    FDA的药物评价和研究中心中精神病产品室主任Thomas Laughren, M.D.医学博士说“精神分裂症可能是一种需要终身治疗的毁灭性疾病,”“有些患者对某些类型药物治疗没有反应,所以可得到多种治疗选择很重要。”

    Latuda属于非典型抗精神病药物类。所有非典型抗精神病药物含一个黑框警告警示开处方者伴随说明书外使用这些药物治疗行为问题与痴呆相关的精神病的老年人增加死亡风险。这类中没有药物被批准治疗痴呆相关的精神病患者。

    精神分裂症成年的四项6周对照研究证实Latuda的有效性和安全性。在试验中,用Latuda治疗患者比服用一种无活性药丸(安慰剂)患者有较少精神分裂症的症状。

    在临床试验中报道的最常见不良反应是困倦,心情烦躁和移动的冲动(静坐不能),恶心,运动异常例如震,缓慢运动,或肌肉僵硬(帕金森病),和焦虑。

【作用机理】

    鲁拉西酮为非典型抗精神病药物,其治疗精神分裂症的确切机制像其他非典型抗精神病药一样仍未十分清楚,可能与多巴胺D2 和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体的拮抗作用有关。其用于精神分裂症的治疗,有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。  

  不良反应:常见的不良反应有嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森病和焦虑。鲁拉西酮无身体依赖性。鲁拉西酮较少引起体重增加,不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期改变

【市场前景】

    全球精神分裂症发病人数2 400万, 患者在发作时往往丧失独立生活的能力,且自杀率高,此外还伴有肥胖、高血压、糖尿病、性传播疾病和心血管疾病,因此该人群的死亡率比正常人群要高的多。尽管近年来在精神分裂症治疗方面取得了卓越成效,大量的新型治疗方案相继出现, 但仍有30 %的病患的症状无法缓解,康复者中有60 %在2年内会因某些原因导致复发。而且, 目前精神病的阳性症状(幻听、紊乱或奇异的思想、妄想和非理性畏惧)能够通过医疗手段控制, 而阴性症状(社交退缩、欲望动力缺失、寡言少语、感情淡漠和精力缺乏)却难以通过药物治疗恢复。随着现代社会压力增大,精神分裂症患者越来越多,市场也越来越大。

硼替佐米

硼替佐米及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:硼替佐米  英文名称:bortezomib

【剂  型】原料药+冻干粉末

【规  格】冻干,3.5mg/瓶

【注册分类】化药3+6类

【国内上市情况】2005年2月西安杨森获进口分包装批准上市。

【适应症】本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗,此患者在使用本品前至少接受过两种治疗,并在最近-次治疗中病情还在进展。本品的有效性基于它的有效率。尚无临床对照试验证明其临床利益,如对存活率的改善

【项目概述】

    硼替佐米(bortezomib)是一种二肽基硼酸化合物,新型高效专一的蛋白酶抑制剂,以前也被称为 LDP-341和PS-341,最早由美国Millennium Pharmaceuticals公司研发,并于2003年5月19获得 FDA的批准,以Velcade ®商品名上市销售,为注射剂。用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。并于 2004年5月在英国获准上市,用于先前至少已经接受过两种疗法的治疗并在最后一次治疗后,疾病出现进展的多发性骨髓瘤。该药为一种蛋白酶体抑制剂,能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性,对细胞内一连串的信号发送产生影响,最终导致癌细胞死亡。本品制剂已在国内上市,按国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》的规定,可直接进行报生产申报。

【立项背景】 

    癌症是严重危害人类健康的一大顽症。世界上每年患癌症的人有900万,死于癌症的患者有600万,几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症发病人数在120万左右,每年死于癌症的人数高达90万人以上,待治疗的有150万人,并有逐年上升的趋势,现已成为仅次于心血管病的第二大杀手。攻克癌症难关已成为医药工作者和化学工作者的当务之急。目前高通量快速筛选、组合化学、基因工程、纳米科学等新的技术手段的应用,加快了研究新药的步伐。 CBS弗罗里达州奥兰多2002年5月20日消息:本届美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上最受关注的是那些致力于开发全新的抗癌疗法的公司。Millennium Pharmaceuticals无疑是本届年会的明星。这家位于麻萨诸赛州Cambridge的生物技术公司正在开发第一个蛋白酶抑制剂MLN341。II期临床试验证明 MLN341能够显著降低诸如多样性骨髓瘤患者血液中的癌物质。许多参与试验的病人此前已经至少经过了5种疗法,但均未有见效。MLN341在研究中已经充分显示出了抑制癌症发展的效果,并且避免了其它疗法所带来的副作用。MLN341最终将成为第二大血癌的多样性骨髓瘤主要治疗药物,这种酶复合物抑制剂与其它化疗药物联合用药也有意料不到的疗效。

【国内外研究现状】

    我们现在研究的MLN341(bortezomib)是一种小分子的水溶性二舦基硼酸化合物,是能高效专一抑制蛋白酶体的细胞毒性类抗癌药物。研究表明, MLN341(bortezomib)对多种人类肿瘤细胞[由美国国立癌症研究所(NCI)从大量的人类肿瘤中提取以用于体外筛选的60种癌细胞株]都显示出具有细胞毒性。在非临床肿瘤模型体内实验显示,本品可导致肿瘤生长延缓,在极低浓度下即能渗透到肿瘤细胞中,同时能抑制细胞内的蛋白水解和细胞生长。MLN341对NCI提供的全部癌细胞株的平均半数生长抑制浓度值为7nmol/L。研究还表明其细胞毒性与P53抑癌基因的状态无关。据报道,小剂量的 MLN341在48小时内就可杀灭99%的人类MCF-7乳腺癌细胞。用MLN341治疗头颈部肿瘤细胞6小时后,这些肿瘤细胞就开始凋谢。试验表明,到目前为止还没有发现明显的交叉毒副反应,未见剂量限制的性的毒副作用。在一项202例患者参加的多中心开放性单组临床研究中,患者至少已接受过2种以上疗法,其中98例在最近的治疗中表现出病情恶化。患者之前接受的治疗次数平均为6次。治疗中根据毒性反应进行了剂量调整,有188例患者可评估有效性(表)。表本品单药治疗的有效率有效性分析(单药治疗)188例 N(%)(95% CL)总有效率( Blade , CR+PR ) 52(27.7%) (21,35) 完全有效率( CR ) 5(2.7%) (1,6) 部分有效率( PR ) 47(25%) (19,32) 临床缓解率( SWOG ) 33 (17.6%) (12,24) Kaplan-Meier测得中位有效期 365天(224, NE)有效率由一独立评议委员会根据Blade等发表的标准确定,使用SWOG标准的有效率数据也予列出。在此研究中,MLN341的有效率与患者之前所接受的治疗次数和类型均无关。在骨髓浆细胞>50%或细胞遗传异常的患者中有效率有降低的趋势。故特别适用于至少接受过2种以上疗法且在最近已经表现出病情恶化的多发性骨髓瘤患者的治疗。

【市场前景】

    癌症是人类健康的第二大杀手,世界上平均每秒钟就有一人死于癌症。待治疗的癌症患者更是成千上万。MLN341是一活性类似于胰凝乳蛋白酶的26S蛋白酶体的可逆性抑制剂,抑制26S蛋白酶体将阻断细胞内多重信号级联,影响目标蛋白降解。这种阻断将导致正常细胞死亡。总的来说,早期的实验结果证明MLN341与其他典型的化疗药物联合应用是大有可为的,能够取得良好的蛋白酶体抑制效果。到目前为止还没有发现明显的交叉毒副反应。对许多化疗失败的患者进行的联合用药治疗的结果也已经显示其有效性。研究显示,MLN341可以阻止大多数患者的病情演变,并使疾病严重期时呈现的蛋白标记M蛋白的含量下降。在接受治疗6周后,54名患者中有46名患者(占85%)的病情进入稳定期或M蛋白含量下降,而在治疗中仅出现了一些可控的副作用,包括疲劳、腹泻、血小板下降和周围神经炎等。MLN341在与化疗联合治疗晚期胰腺癌、肺癌和结肠癌方面也有良好的安全性和有效性。“MLN341 在研究中已经充分显示出了抑制癌症发展的效果,并且避免了其它疗法所带来的副作用。” 主持 MLN341研究的来自Dana-Farber Cancer Institute 的Ken Anderson医生说。生物技术分析家Mike King根据在ASCO和相关文献上有关MLN341 的报导,认为该药的试验结果“预示着较好的治疗效果。我们为此感到鼓舞并且相信MLN-341最终会成为抗癌药的选择之一。” MLN341 (bortezomib)的研制成功必将为人类攻克癌症提供一个崭新的有力武器,解除癌症对人类的长期困扰。

    本品种具有零售价高、临床用量相对较大、国内尚未有企业申报等特点。开发该品种有着良好的利润及市场空间。待报生产。

芬戈莫德

芬戈莫德及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:芬戈莫德  英文名称:fingolimod

【剂  型】原料药+胶囊

【规  格】 胶囊剂,0.5mg/粒。

【注册分类】化药3+3类

【上市情况】芬戈莫德(fingolimod,FTY-720)最初由日本Mitsubishi制药公司研制,后期全球经营权转让给瑞士Novartis制药公司,并于2010年9月21日获得美国FDA批准上市,成为首个可经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)的新型免疫抑制剂。目前国内尚无厂家申报。

【适应症】复发-缓解型多发性硬化症(MS)

【知识产权情况】专利:无化合物专利,有工艺专利。我公司开发该产品有效避开相关专利,无知识产权纠纷。

【项目概述】

    2010年9月22日Novartis宣布美国食品药品监督管理局(FDA)批准口服多发性硬化症(MS)治疗Gilenya (芬戈莫德) 0.5 mg 每天,一线治疗复发性多发性硬化症- 疾病的最常见型。FDA批准使Gilenya成为在美国可得到的第一个适用于MS复发型的口服治疗。                                         

    诺华的治疗多发性硬化症新药Fingolimod(FTY720)属新型制剂,是首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药。它可以保持淋巴结内特定的免疫细胞,防止它们作用于中枢神经系统并造成损害。诺华指出,Fingolimod对淋巴细胞的保持力是可逆的,从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞恢复到正常水平。 
    在为期12个月的双盲、双模拟研究中,将1292例最近有至少1次复发史的复发-缓解型多发性硬化患者随机分为3组:第1组接受每日剂量为1.25 mg的口服fingolimod,第2组接受每日剂量为0.5 mg 的口服fingolimod,第3组接受每周剂量为30 μg的肌内注射干扰素β-1a(多发性硬化的一种公认疗法)。试验显示,在多发性硬化患者中,就复发率和MRI转归而言,与肌内注射干扰素β-1a相比,口服fingolimod的疗效优越。芬戈莫德作为免疫抑制剂治疗其它多种疾病的临床研究正在国外进行中。

【立项背景】  

    1、多发性硬化病是一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘为主要特征的自身免疫性疾病, 临床表现包括视物模糊, 感觉、运动异常, 智能、情感等高级功能障碍, 在中青年人群中多发, 且有较高致残率。据估计, 全球约有250万MS患者,且频发于中青年人群, 其中女性多于男性。在西方一些国家, 每10万人中有100人~ 300人罹患该病, 我国的患病率也呈逐年升高趋势。其中,多达80%到85%的患者所患的是复发缓解型MS(RRMS),其特点是不可预测的神经功能障碍急性发作,也称为临床发作或复发,随后是不稳定的恢复期和临床稳定期。多发性硬化症减少复发缓解型多发性硬化(RRMS)复发几率是治疗RRMS的重要环节,这将大大降低由于反复多次发作所导致的病死率和病残率。目前我国治疗多发性硬化症主要药物是“干扰素β”。

    芬戈莫德最初由日本M itsubishi制药公司研制, 后期全球经营权转让给瑞士Novartis制药公司,率先于2010 年9月21日获得美国FDA批准上市, 成为首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂,主要用于治疗复发性多发性硬化症、减少临床加重的频数和延缓身体残疾的积蓄。

    2、作用机制,突出特点和同本适应症其他药物比较优势

    目前的MS疗法主要是针对MS 复发和发展的预防与治疗以及症状的控制。β-干扰素、格拉默、盐酸米托蒽醌、那他珠单抗等均是目前被证实有效并已应用于临床的药物,然而这些药物多采用长时程的肠道外给药模式,往往增加了患者的负担,又减少了药物应用的依从性。并且需频繁注射给药,不能长效抑制病情, 还会引发流感样副作用及注射部位炎症反应。

    芬戈莫德是首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂,主要有两种作用机制,一是促使淋巴细胞回迁至淋巴结(远离中枢神经系统),二是调节神经细胞的S1P受体。芬戈莫德为首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药,降低多发性硬化症患者疾病复发的频率,延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度。它还可以保持淋巴结内特定的免疫细胞,防止它们作用于中枢神经系统并造成损害,并且对淋巴细胞的保持力是可逆的,从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞恢复到正常水平。 

【市场前景】

    全球目前80亿美元的多发性硬化症药物市场随着新药的上市,还具有翻一番的增长空间,其中最具决定性的因素就是注射剂型向口服剂型的转变。芬戈莫德的主要对手——默克公司克拉屈滨片(cladribine,Movectro)的申请在2011年4月遭到FDA拒绝,而在2月的时候,默克主动撤回了Movectro在欧洲的药品上市许可申请。芬戈莫德是神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂的新类药物的首个获批产品,目前国内尚无注册受理,将会拥有巨大的销售市场。

普瑞巴林及胶囊

普瑞巴林及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:普瑞巴林   英文名称:Pregabalin

【剂  型】原料药+胶囊

【规  格】25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg

【注册分类】化药3+6

【适应症】a、广泛性焦虑障碍 b、 糖尿病性外周神经病 c、疱疹后神经痛 d、纤维肌痛综合征 e、癫痫的辅助治疗

【用法用量】

    本品可与食物同时服用,也可单独服用。
    本品推荐剂量为每次75或150mg,每日2次;或者每次50mg或100mg,每日3次。起始剂量可为每次75mg,每日2次;或者每次50mg,每日3次。可在1周内根据疗效及耐受性增加至每次150mg,每日2次。由于本品主要经肾脏排泄清除,肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。
    服用本品300mg/日,2-4周后疼痛未得到充分缓解的患者,如可耐受本品,可增至每次300mg,每日2次,或每次200mg,每日3次(600mg/日)。由于不良反应呈剂量依赖性,且不良反应可导致更高的停药率,剂量超过300mg/日仅应用于耐受300mg/日剂量的持续性疼痛患。
如需停用普瑞巴林,建议至少用1周时间逐渐减停。

【原研情况】美国辉瑞研发于2004年由FDA批准,商品名:乐瑞卡

【获批情况】目前国内无厂家获批,有4家于2006开始申报,制剂有进口。

【专利及行保】无

【产品特点】

    1、药理毒理

    普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不明确,但是转基因小鼠和结构相关化合物(例如加巴喷丁)的研究结果提示,在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚基的结合有关。体外研究显示,普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。
虽然普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的结构衍生物,但它并不直接与GABAA,GABAB或苯二氮类受体结合,不增加体外培养神经元的GABAA反应,不改变大鼠脑中GABA浓度,对GABA摄取或降解无急性作用。但是研究发现,体外培养的神经元长时间暴露于普瑞巴林,GABA转运蛋白密度和功能性GABA转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道,对阿片类受体无活性,不改变环加氧酶活性,对多巴胺及5-羟色胺受体无活性,不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。

    2、药代动力学

    在健康志愿者、接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者及慢性疼痛患者中,普瑞巴林的稳态药代动力学参数相似。
    吸收:空腹服用普瑞巴林,吸收迅速,在单剂或多剂给药后1小时内达血浆峰浓度。据估算普瑞巴林的口服生物利用度≥90%,而且与剂量无关。多剂给药后,24-48小时内可达稳态。与食物一起服用时,普瑞巴林的吸收速率降低,Cmax降低25-30%,tmax延迟至约2.5小时。但是,普瑞巴林和食物同时服用并不会对普瑞巴林的吸收程度造成有临床意义的影响。

   分布:临床前研究显示普瑞巴林可以通过小鼠、大鼠和猴的血脑屏障。普瑞巴林可以通过大鼠的胎盘,并可出现在哺乳大鼠的乳汁内。在人体,普瑞巴林口服给药后的表观分布容积大约是0.56L/kg。普瑞巴林不与血浆蛋白结合。
    代谢:普瑞巴林在人体内的代谢可以忽略不计。在给予放射标记的普瑞巴林后,约98%普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代谢产物-N-甲基化衍生物,也在尿中被发现,占给药剂量的0.9%。在临床前研究中,未发现普瑞巴林由S-旋光对映体向R-旋光对映体转化的消旋作用。
    排泄:普瑞巴林主要从体循环清除,并以原型药物的形式经肾脏排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期为6.3小时。普瑞巴林血浆清除率和肾脏清除率均与肌酐清除率有直接比例关系。
    对于伴有肾功能减退或正在接受血液透析治疗的患者,有必要调整剂量。
线性/非线性:在推荐的每日给药剂量范围内,普瑞巴林的药代动力学呈线性。个体间普瑞巴林的药代动力学变异性较小(<20%)。多次给药的药代动力学可根据单次给药的数据推测。因此,无须常规监测普瑞巴林的血浆浓度。

    3、产品优势

    快速、持久、强效缓解带状疱疹后神经痛;显著改善带状疱疹后神经痛患者睡眠障碍和疼痛总体印象;严重不良反应罕见,暂未发现药物药代动力学相互作用服药方便,利于调整;吸收与剂量呈线性相关,且呈剂量依赖型

    4、作用特点

    普瑞巴林可抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基,减少钙离子内流,随之减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放,从而有效控制神经病理性疼痛,并具有抗焦虑、抗惊厥的作用。

    −   2010年英国NICE指南推荐乐瑞卡为唯一同时具有中枢、外周神经病理性疼痛适应症的药物

    −   2007年国际疼痛学会(IASP)专家共识推荐乐瑞卡为治疗带状疱疹后神经痛一线用药物

    −   2006年欧洲神经病学学会联盟(EFNS)指南推荐乐瑞卡为痛性多发性神经病、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛的一线用药 

【项目研究情况】

    1、我公司已完成该项目研究工作,现可以对外进行技术转让、提供申报资料指导生产。

    2、原料+制剂生产工艺及全套申报资料。

阿哌沙班

阿哌沙班及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:阿哌沙班  英文名称:Apixaban

【制  剂】原料药+片剂

【注册分类】化药3+3类

【适应症】预防血栓,但出血的不良反应低于老药华法林,用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。 

【原研情况】辉瑞与百时美施贵宝联合开发

【专  利】化合物在中国的专利:CN1578660,公告日:2005-02-09,专利到期时间:2025-02-09

【国外市场情况】

    在向市场推出华法林替代药物的问题上,辉瑞和百时美施贵宝慢于其他两个竞争对手,全球领先的德国医药公司勃林格殷格翰集团推出了第一种华法林替代药物达比加群。阿哌沙班是继勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班之后,是第三个上市的新一代口服抗凝剂。分析师预测到2015年阿哌沙班其高峰期的年销售收入预计可达20亿~30亿美元。巴克莱投资公司(Barclays)认为阿哌沙班的每年收益会高达36亿美元。分析师称,辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中风的血管稀释剂市场上占据领导地位,原因是其拥有“同类最佳”的临床试验结果,它降低大出血风险的效果十分显著,安全性和有效性均超出同类药物。市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出,辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能已经达到60%。根据Leerink Swann分析师的估测,替代华法林的新型药物的年度销售额将会达到70亿美元到90亿美元。Leerink Swann分析师发布的一份报告中指出,2011年8月28日公布的阿哌沙班临床试验结果可能意味着,这种药物的最高销售额可能额外增加11亿美元。Leerink Swann分析师还预测称,到2017年时,阿哌沙班的销售额将会达到42亿美元,并指出这种药物在安全性上是“同类最佳”的产品,可降低患者的死亡风险。
【国外临床情况】

    2010年3月,《柳叶刀》杂志发表的一项名为ADVANCE-2的研究,试验从27个国家125家医院入选3057例膝关节置换患者。结果显示,阿哌沙班比依诺肝素更加有效地预防膝关节置换手术后患者发生静脉血栓栓塞,口服简便有利于提高患者依从性,而且不会增加出血的危险。
    2010年8月28日,在瑞典斯德哥尔摩举行的欧洲心脏病学会(ESC)2010年会上,公布了阿哌沙班与阿司匹林预防脑卒中比较试验(AVERROES)研究结果。试验在36个国家的522所医学中心共纳入5600例伴有至少1项脑卒中危险因素、但又不宜使用华法林的房颤患者。由于中期分析结果显示,阿哌沙班可使发生脑卒中或体循环栓塞事件的危险降低54%,且并不显著增加大出血的风险,阿哌沙班的疗效明显优于阿司匹林,且安全性良好,因此试验提前终止。专家在会上指出,房颤患者预防脑卒中应首选抗凝药物而非抗血小板药物。AVERROES试验结果很可能会明显影响今后的房颤患者抗栓治疗策略,导致阿司匹林的使用急剧减少。这一结果已于2011年2月10日在线发表于《新英格兰医学杂志(New England Medical Journal)》。
    2010年11月,辉瑞制药与百时美施贵宝宣布暂停抗凝血剂阿哌沙班对患有急性冠状动脉综合征(ACS)的病人的Ⅲ期APPRAISE-2临床试验,因为有证据表明,该药物对于近期突发心脏病或严重胸痛的病人有增加出血的风险,ACS高危患者在标准抗血小板治疗方案中增加阿哌沙班(5mg bid),并不能显著减少再发的缺血事件发生,并且会使严重出血率增加2倍。在40个国家招募1.08万试验者进行该药物测试的计划被叫停,患者将不准再服用该药。因在APPRAISE-2试验中发现该药有不可接受的出血风险,所以不再开发它用于急性冠状动脉综合征(ACS)。研究结果在线发表于2011年7月24日《新英格兰杂志》网站上。

    2010年12月,施贵宝和辉瑞公布了双方合作研发的抗凝剂阿哌沙班的ADVANCE-3实验结果。研究人员主要观察那些正接受全髋关节置换术的患者用药治疗之后在降低静脉血栓栓塞方面的效果。结果发现,阿哌沙班受试组中有1.4%的人出现下肢深静脉血栓,未出现具有致命性的肺部血栓和死亡病例,而依诺肝素钠对照组有3.9%的人出现下肢深静脉血栓。这些数据表明,与依诺肝素钠对照组相比,阿哌沙班受试组能将静脉血栓栓塞的风险降低64%。此外,对于那些正接受膝关节置换术的患者,在防止静脉血栓栓塞方面的效果也明显优于赛诺菲-安万特的同类产品依诺肝素钠。
    2011年8月28日,于巴黎召开的欧洲心脏病学会(ESC)2011年会上研究者表示,III期临床试验ARISTOTLE研究评价阿哌沙班与华法林在预防非瓣膜性房颤患者卒中的疗效和安全性,试验入选了来自于40个国家1000余家医疗中心的18201例房颤患者,结果显示阿哌沙班在房颤卒中的一级预防和二级预防方面均不劣于华法林,且不增加出血风险。阿哌沙班这种日服二次的血管稀释剂使卒中或体循环血栓栓塞下降21%,大出血的风险降低31%,全因死亡减少11%。阿哌沙班的试验被认为是房颤治疗中新型口服抗凝剂里最好的阳性结果,显现出超越其它两个主要竞争对手达比加群和利伐沙班的显著优势。阿哌沙班是这三种抗凝剂中第一个展现出在卒中、出血和死亡率等主要终点事件发生率的明确降低。

【国内临床情况】国内SFDA于2008-06-24受理了新药阿哌沙班片的临床试验申请,目前SFDA未公布批准信息。

    在2011年8月12日中国心脏大会(CHC)的“医疗结果评价研究论坛”上,密苏里大学堪萨斯分校医学院心内科副教授、AHA成员Paul Chan做了题为“房颤抗凝治疗,如何为病人选择合适的药物?”的报告。综合考虑风险与收益比,Paul Chan教授认为:对于能够服用华法林的病人,抗凝药物的疗效强度(由强到弱)依次为:1、达比加群150mg/日两次口服;2、华法林、达比加群110mg/日两次口服及利伐沙班(三种药物疗效相当);3、阿司匹林+氯吡格雷;4、阿司匹林。安全性(由高到低)依次为:1、阿司匹林(因目前无阿司匹林与达比加群对比的研究,因此不能完全肯定阿司匹林的安全性优于达比加群);2、达比加群110mg/日两次口服;3、华法林、达比加群150mg/日两次口服、阿司匹林+氯吡格雷及利伐沙班的安全性相当。对于不能够服用华法林的病人,抗凝药物的疗效强度(由强到弱)依次为:阿哌沙班,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林;安全性(由高到低)依次为:阿司匹林与阿哌沙班相当,阿司匹林+氯吡格雷。

阿齐沙坦

阿齐沙坦及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:阿齐沙坦  英文名称:Azilsartan

【剂  型】原料药+片剂

【规  格】20mg、40mg

【注册分类】化药3+3类

【适应症】抗高血压

【原研情况】阿齐沙坦由日本武田制药开发,2012年1月已经获得在日本的上市批准。我国已有阿齐沙坦酯及阿齐沙坦醇铵的注册受理,但尚未有阿齐沙坦(酸)的注册申请。

【知识产权状况】阿齐沙坦原始化合物及用途专利于2012年6月及2013年1月到期,开发无专利问题。

【作用机理】

    阿齐沙坦(azilsartan)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药,由日本武田制药开发,2012年1月阿齐沙坦已经获得在日本的上市批准。阿齐沙坦属血管紧缩素II受体抑制剂,通过阻断血管紧缩素II受体的活动而达到降低血压的效果。对于很多患者,已上市的多个ARBs中,仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不能很好的控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。而新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比,具有平稳降压、不会引起干咳的优点。

【产品优势】
    阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs,不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体),还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试验证明,阿齐沙坦具有较好疗效,且不良反应发生率较低,依从性较好的特点。
阿齐沙坦的前药阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil)已经在美国及欧洲等国家和地区上市销售,通过动态血压监测(ABPM)测定,阿齐沙坦酯与两种常用ARB类处方药奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)(40 mg/天)和缬沙坦(valsartan)(320mg/天)最高批准剂量相比,EDARBI(80 mg/天)在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均SBP方面有显著性统计学优势。
【市场前景与预测】
    2011年国内“沙坦类”药物市场已达到了45亿元的市场规模,占抗高血压市场33.17%。其中:22个城市样本医院沙坦类药物销售额已超过了10亿元,同比上一年的增长幅度超过了17%。药审中心受理的“沙坦类”类药物已经高达1100多种,阿齐沙坦作为新的血管紧缩素II受体抑制剂,其疗效已经引起了业界的广泛关注,市场前景可期。

福沙匹坦二甲葡胺原料药及粉针

福沙吡坦二甲葡胺及制剂技术项目转让简介

【名  称】 通用名称:福沙匹坦二甲葡胺  

英文名称:Fosaprepitant dimeglumine
【剂   型】原料药+冻干粉针
【注册分类】原料药3.1类,制剂3.1类。
【规   格】115mg、150mg/10ml
【适应症】本品与其他止吐药联用适用于防治中等和大剂量催吐抗癌化疗药( 包括大剂量顺铂) 初始和反复用药等引起的急性和迟后期恶心和呕吐。
【用法用量】本品的推荐剂量为115 mg,给药方法为静脉注射(15分钟)。
【上市情况】

    国外上市情况:本品由美国默克公司开发,于2008年2月在美国首次上市。

    专利保护:化合物专利2015年2月28日到期专利号:95192860.0,2003年4月23日专利权的终止(未缴年费专利权终止)

【药理作用】

  本品是阿瑞吡坦(aprepitant)的前体药物,注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦。本品与阿瑞吡坦属人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂,主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。在动物模型上,阿瑞吡坦通过中枢神经作用抑制诸如顺铂等细胞毒化疗药物诱导的呕吐。动物和人正电子发射断层成像术(PET)研究表明,阿瑞吡坦可透过血脑屏障并占据了脑部NK-1受体作用。动物和临床研究显示,阿瑞吡坦增大5-HT3受体阻断剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松的止吐作用,抑制顺铂诱导的急性期和迟后期呕吐。

  健康志愿者单剂量静脉注射(15分钟)本品后,阿瑞吡坦的平均AUC0-∞为31.7 (±14.3)μg•h/mL,阿瑞吡坦平均Cmax为3.27 (±1.16)μg/mL。患者静脉注射本品115 mg后24小时阿瑞吡坦平均血药浓度和口服阿瑞吡坦125 mg相当。

【临床疗效】本品是阿瑞吡坦的前体药物,临床疗效和安全性与后者相同。临床研究显示,本品115 mg注射与口服阿瑞吡坦125 mg呈生物等效性。

    《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)近期在线发表的一项研究结果显示,在昂丹司琼和地塞米松基础上,单次给予福沙吡坦预防总危险期(OP)和延迟期(DP)化疗所致恶心/呕吐(CINV)的效果不劣于标准阿瑞吡坦治疗。研究纳入了首次接受顺铂≥70 mg/m2治疗的患者,随机给予昂丹司琼+地塞米松联合标准阿瑞吡坦治疗(阿瑞吡坦口服给药,第一天125 mg,第二天80 mg,第三天80 mg)或联合单剂量福沙吡坦治疗(第一天静脉给予福沙吡坦150 mg)。研究主要终点是OP完全缓解(CR:无呕吐,无额外对症用药),次要终点是DP CR和OP无呕吐。预计每个治疗组有1113例可评估患者,期望的CR率为67.7%,非劣效性界值为-7%。

    结果显示,共有2322例患者被随机分组,其中2247例可评价疗效。在预先设计的非劣效性界值范围内,阿瑞吡坦和福沙吡坦的止吐效果相同。尽管与阿瑞吡坦相比,福沙吡坦治疗时注射部分疼痛、红疹、血栓性静脉炎的发生率较高(0.3%对2.7%),但患者对两种疗法的耐受性均较好。

【市场分析】

    同类药物分析

    (一)多巴胺受体拮抗剂

  多巴胺拮抗剂主要作用于CTZ。是较早应用于临床的止吐药物,其代表药物是甲氧氯普胺。此药既是多巴胺受体拮抗剂,又是5-HT4激动剂,且在剂量超过120mg/24hr时又变成了5-HT3拮抗剂。它经肠肌丛的胆碱能系统间接发挥作用。抗胆碱能药物包括三环类抗抑郁药可拮抗其动力效应。其半衰期为3~4hr,故持续给药或给予持续的缓释剂比间歇给药要好。主要用于起源于胃壁的恶心呕吐。与糖皮质激素联用,可增加疗效并减轻毒副作用。但长期反复或大剂量使用因阻断多巴胺受体,使胆碱能受体相对亢进而发生神经中枢抑制或锥体外系反应,表现为肌震颤、发音困难、共济失调等。因此,多巴胺受体拮抗剂的临床应用受到限制。

    (二)5-HT3受体拮抗剂

  5-HT3受体主要存在于中枢神经系统和胃肠道中,5-HT3受体拮抗剂通过迷走神经和内脏神经作用于CNS和胃肠道。从而阻断因化疗和放疗引起的小肠5-HT释放而通过5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋而导致的呕吐反射。多用于治疗化疗所致的急性呕吐,对放疗、肠梗阻、肾衰及大脑受伤所致的恶心以及由多种原因引起的顽固性恶心也有效。其疗效优于胃复安,且无胃复安所致的锥体外系症状,与地塞米松有协同作用。还能有效治疗胆汁淤积和肾功衰引起的瘙痒。最常见的不良反应包括头痛、便秘、腹泻、轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。目前已上市的5-HT3受体拮抗剂较具代表性的主要有第一代的昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼,第二代的帕洛诺司琼。

    (三)NK-1受体拮抗剂

  P物质和P物质免疫反应样物质存在于嗜铬细胞、迷走神经、孤束核、最后区等化疗呕吐产生的关键部位。P物质有致吐作用,而选择性NK-1受体拮抗剂能够阻断P物质的结合位点,与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效。随着对迟发性化疗所致恶心、呕吐的重视,P物质及NK-1成了开发止吐药物的新靶点。代表药物有阿瑞吡坦,福沙吡坦,卡索匹坦。

 

    (四)皮质激素

  如地塞米松。其止吐疗效肯定,但作用机理尚不明,有人认为它能使CTZ受体膜稳定化,有人认为它通过减少CTZ附近血脑屏障的通透率,增加谷氨酸盐水平,减少脑干中脑啡肽或拮抗阿片受体起作用。主要用于化疗时用作预防性止吐药,且对胃复安无反应者有效,与组胺拮抗剂、胃复安和用有协同作用。副作用包括糖耐量降低、肌病、骨质疏松、多关节无菌性坏疽、感染及加速白内障形成。

    市场潜力、市场容量分析

    75%以上的化疗药物均会导致不同程度的恶心、呕吐,自1987年高选择性5-羟色胺3受体拮抗剂的问世揭开了止吐治疗崭新的一页,一批衍生物相继应用于临床,化疗所致的恶心呕吐已得到较大程度的缓解,但由于临床上对其重视程度不够,往往存在治疗不足或治疗过度的情况。因惧怕药物引起的恶心呕吐目前仍为患者拒绝化疗的重要因素之一。严重恶心呕吐除了导致患者的依从性差外,水电解质失衡、营养缺乏,厌食等引起的机体机能的降低,将加重疾病进展。因此采用规范化处理化疗引起的恶心呕吐,十分必要。

    近年来国内止吐药医院用药市场不断增长, 2006年从IMS全国医院用药统计看已达到了8.4亿元左右,2007年上半年为4.93亿元,估计全年能达到10亿元左右,其中以5 -HT受体拮抗剂为绝对主力,占99. 6%以上的份额。

    本产品现在已收录在最新版的《ASCO更新的肿瘤化疗止吐指南》中,并明确了临床上推荐的用法。由于国内临床跟随国际治疗标准,市场销售也将紧随市场发展趋势,由于同类产品尚处于开发阶段,市场上本品属此类唯一产品,在未来本品将会有较大的市场容量前景。

盐酸埃罗替尼

盐酸埃罗替尼及制剂技术项目转让

【名  称】通用名称:盐酸埃罗替尼

化学名:N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺

【剂  型】原料药+片剂

【注册分类】3+6类

【规  格】25mg、150mg、100mg 

【适应症】适用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌和肝癌的创新药物

【上市情况】罗氏制药公司、奥西生物制药公司及基因泰克制药公司共同研发的新一代靶向性抗肿瘤新药,埃罗替尼已于2005年9月19日通过美国食品药品管理局(FDA)及欧盟审批,用于治疗晚期或其它治疗方案无效的非小细胞肺癌、胰腺癌和肝癌;2005年9月13日,FDA又批准其用于胰腺癌的治疗,是目前世界上唯一被证明能够显著延长NSCLC患者生命的靶向抗癌药物。

【市场前景与预测】
   2010年,WHO发布的数据显示,中国已经成为世界第二大癌症高发国,中国每年新增280万名癌症患者,约占全球癌症病人总数的20%,尤其是肺癌和肝癌成为主要的健康杀手。由于埃罗替尼的抗药性弱、抗癌活性高,抗瘤谱广,对肾、耳和神经毒性较低,消化道反应也较小,而因病人耐受性较好。该药为口服制剂,利于提高病人依从性,且比其他化疗药物具有更低的毒副作用。目前已经逐渐取代了市场上传统的治疗非小细胞肺癌、胰腺癌和肝癌的药物,如铂类抗癌药为第一代顺铂、第二代卡铂、抗生素类抗癌药和多西他赛,由于埃罗替尼治疗更为难得是埃罗替尼不仅可以单独用来治疗非小细胞肺癌、胰腺癌和肝癌,而且还可以与吉西他滨等抗肿瘤药物进行联合或序贯治疗,市场需求量大,前景广阔。


  医药中间体

2-三氟甲基-10-噻吨酮

 

(s)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸

 

顺式-4-苯硫基-脯氨酸

 

瑞格酸

 

N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶

 

N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺

贝西沙星

贝西沙星及制剂技术项目转让简介

【名  称】通用名称:贝西沙星  英文名称:Besifloxacin

【剂  型】原料药+滴眼剂

【注册分类】  化药3.1+3.1类

【拟用于临床适应症】  用于治疗细菌性结膜炎。

【专利情况】

    化合物专利:US5447926,专利到期日:2012年9月5日

    国外有制剂专利:世界专利(WO2008091752)和美国专利(US 2008176834)

    国内有制剂专利申请:申请号200910244381.7(德众万全医药)

【药理类型及作用机制】

    盐酸贝西沙星系具有N1-环丙基的8-氯氟喹诺酮药物,通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ发挥抗革兰阳性菌和阴性菌作用。DNA旋转酶是细菌DNA复制、转录和修补所需的关键酶;拓扑异构酶Ⅳ是细菌分裂时染色体DNA分隔(partitioning)所需的关键酶。该药通过干扰细菌DNA的合成,从而达到杀菌目的。盐酸贝西沙星在临床试验中显示出非常好的杀菌效果,并且对引起细菌性结膜炎的眼部致病菌有广谱抗菌活性。

【上市情况】

    贝西沙星是由美国博士伦公司开发的一种新的用于治疗结膜炎的喹诺酮类抗菌剂,2009年5月28日获得美国FDA批准在美国上市,商品名为Besivance,剂量规格为6mg/ml。目前国内尚无该药品原料药及相关剂型获批上市。

【临床疗效】

    贝西沙星获准上市是基于其局部抗菌的有效性、安全性、患者耐受性、药物动力学和药效学等一系列8项临床研究的结果。在对近2400例细菌性结膜炎患者的3个中心随机、双盲临床研究中评价了盐酸贝西沙星的疗效。结果显示,盐酸贝西沙星组的临床疗效和根除细菌的患者比例较安慰剂组大,使用盐酸贝西沙星治疗的细菌性结膜炎随访者80%以上细菌得到根除。盐酸贝西沙星对于一岁及以上的儿童也有疗效。作为新一代的喹诺酮类抗菌药,贝西沙星的抗菌作用更强,抗菌谱更广,盐酸贝西沙星不良反应的发生率不到3%,主要是眼睛发红、视力模糊、眼睛疼痛、刺痒及头痛。

    一项198 例细菌性结膜炎患者(1~98岁)参加的随机、双盲、多中心临床对照试验患者随机分组,tid,为期5 d,考察了贝西沙星的临床有效性及细菌清除率。贝西沙星和对照药95%置信区间比较,贝西沙星和对照药的临床有效率分别为45%(90/198)、33%(63/191),细菌清除率分别为91%(181/198)、60%(114/191),其95%置信区间分别为3%~22%、23%~40%。

【市场优势】

    贝西沙星是一种治疗细菌性结膜炎的广谱抗菌剂。与其他喹诺酮类药物相比,其对易引发结膜炎的G+菌和G-菌、厌氧菌具有等效或较强的抗菌作用,对于某些对喹诺酮类药物产生耐药性的菌种,同样具有抗菌作用。同时,贝西沙星通过抑制眼部致炎因子的表达,进行免疫调节,从而更好地发挥其抗菌作用。贝西沙星滴眼后能迅速进入眼部各组织,且具有较长的药效时间。因此,贝西沙星与现有上市的治疗结膜炎喹诺酮类药品相比,更有发展前景。

乌利司他

乌利司他及制剂技术项目转让简介

 

【名  称】通用名称:乌利司他  英文名称:Ulipristal

【剂  型】原料药+片剂

【注册分类】3+3类。

【上市情况】乌利司他片于2010年8月获得美国FDA批准上市,其商品名为Ella。目前国内尚无该药品原料药及相关剂型获批上市。

【拟用于临床适应症】用于120小时(5天)内无保护性交或避孕失败的紧急避孕。

【专利情况】原研厂家在中国申请了片剂以及适应症和用法的专利,目前尚未授权,不存在知识产权障碍。

【药理类型和作用机制】

    乌利司他属于选择性孕酮受体调节剂,对孕酮受体有拮抗和部分激动作用。它与人体内孕酮受体结合从而阻止孕酮与孕酮受体的结合。其药效依赖于月经周期中给药的时间。在卵泡增生中期给药会抑制卵泡生成和降低雌二醇浓度。在促黄体激素高峰期给药可使卵泡延迟破裂5~9 天。黄体早期给药不能明显延迟子宫内膜成熟,但能够使子宫内膜厚度减少0.6±2.2mm(平均值±SD)。

【临床疗效】

    一项乌利司他用于≥18岁妇女紧急避孕药的效力和安全性已经得到两项Ⅱ(一项非对照项一项与左炔诺孕酮对照)实验及两项Ⅲ期(一项非对照项一项与左炔诺孕酮对照)实验的严格评价。其中,Ⅲ期非对照实验属前瞻性、开放性、单组研究,共入选了1533例≥18岁的妇女,在无保护性交后48~120h内一次服用单剂乌利司他30mg,研究的主要终点是实际妊娠率和预计妊娠率之比既妊娠风险比。对修正后的意向人群(1241例,主要排除了>35岁妇女),数据分析结果显示,实际妊娠率为2.10%,显著低于5.53%的预计妊娠率。对意向治疗人群(包括>35岁妇女,共1553例)数据分析结果显示,实际妊娠率为2.17%,而预计妊娠率为5.64%,结果与修正后意向治疗人群数据的分析结果一致。研究还发现,在无保护性交后48~120h内,乌利司他的紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降。

    Ⅲ期对照实验属多中心、随机、非劣性研究,共入选了1899例无保护性交后120例≥16岁妇女,她们分别一次服用单剂量乌利司他30mg或左炔诺孕酮1.5mg治疗。结果证实,两组间的实际妊娠率无显著差异(乌利司他组为1.6%,左炔诺孕酮为2.6%,但P≥0.05)。不过,对Ⅱ期对照和Ⅲ期对照实验的合并荟萃分析揭示,乌利司他在妇女无保护性交后24、72、120h内用药的紧急避孕效力显著优于左炔诺孕酮。

【市场优势】

    紧急避孕药亦称事后避孕药,是供育龄妇女无保护性交或避孕失败后使用以预防意外妊娠的应急性避孕药。目前,临床应用最广泛的紧急避孕药为左炔诺孕酮,以间隔12h各服1片(0.75mg)或单次服用2片(1.5 mg)的方案用药。不过,左炔诺孕酮仅被批准在无保护性交或避孕失败后72h内用作紧急避孕药。即使如此,左炔诺孕酮的紧急避孕效力也会随用药时间延迟而明显下降,故被推荐最好在无保护性交或避孕失败后12h内服药。

 

    2009年5月,欧盟批准了一种新型紧急避孕药乌利司他,该药不仅可在无保护性交或避孕失败后120h内服用,而且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降,安全性和耐受性均很好,与目前最常用的紧急避孕药左炔诺孕酮相比,乌利司他具有预防更多意外妊娠的潜在益处,临床适用性更广,具有更广阔的的市场。

瑞他莫林

瑞他莫林及制剂技术项目转让简介

【名    称】通用名称:瑞他莫林    英文名称:retapamulin

【推荐开发剂型】原料药+软膏

【拟用于临床适应症】用于局部治疗金黄色葡萄球菌或化脓链球菌感染的脓胞病。

【规    格】瑞他莫林软膏:1%,5mg 

【用法用量】本品适用于9个月及以上患者,一日2次,连续用药5日。

【注册分类】化药3+3类

【上市情况】

      2007年4月,葛兰素史克公司的瑞他莫林软膏(altabax)被美国药品食品监督管理局(FDA)批准上市。Altabax主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓包性皮炎的治疗。瑞他莫林是FDA首批在近20年内批准上市的首批新型局部抗生素。目前国内尚无该药品的原料药及相关剂型获批生产上市;葛兰素史克(中国)投资有限公司已申请国家药品食品监督管理局,但尚未获得相关批件。

【药理作用】

       瑞他莫林作为截短侧耳素类衍生物,对细菌核糖体50S有着高度亲和力,可抑制转肽酶活性,部分抑制起始密码子tRNA与核糖体P位点的结合,产生一种不同于大环内酯类抗菌药物等其他核糖体靶向抗菌药物作用,选择性的抑制细菌蛋白合成。

【药代动力学】

       一项对健康成人受试者进行的研究表明,1%的瑞他莫林软膏分别用于完整皮肤(表面积800cm2)和刮擦过的皮肤(表面积200cm2)进行封闭吸收,1次/天 ,共用7天。前者的第7天时血浆中的Cmax中值为3.5ng.ml-1·ml-1。后者的第一天血浆内Cmax中值为11.7ng·ml-1,第七天时血浆内Cmax中值为9.0ng·ml-1 。瑞他莫林在人体内的血浆蛋白结合率为94%,并且这种结合作用不依赖于浓度。其表观分布体积尚未确定。用人肝脏细胞进行的体外研究表明瑞他莫林的主要代谢途径是单氧化和双氧化。用人肝脏微粒体进行的体外研究表明瑞他莫林被代谢为多种代谢产物,其中最主要的代谢途径为单氧化和N去甲基化。在人肝脏微粒中的主要代谢酶为细胞色素P450 3A4(CYP3A4)。

【临床研究】

       根据FDA的资料,有关瑞他莫林软膏与安慰剂软膏对照治疗脓疱病Ⅲ期临床研究的安全性和有效性的数据显示,在对210例成人和儿童脓疱病患者进行的多中心随机双盲安慰剂对照研究中,139例局部使用瑞他莫林软膏。经5日治疗后,确定治疗脓疱病的效果是不需要再进行抗菌治疗,瑞他帕林软膏组(85.6%)大于安慰剂组(52.1%)。微生物学有效率也是瑞他帕林软膏组(91.2%)大于安慰剂组(50.9%)。患者通常对Altabax耐受性好。 

【市场前景】

        脓疱病是一种高度接触传染性的浅表皮肤感染疾病,最常影响到2~5岁的儿童人群。其一般由金黄色酿脓葡萄球菌或酿脓链球菌引致,而其现有疗法则主要有莫匹罗星(mupirocin)、夫西地酸(fusidic acid,但美国未批准过)和杆菌肽(bacitracin)等局部用抗菌药。不过,由于这些药物耐药性细菌病原体的出现及其传播,临床上迫切需要具有全新作用机制的抗菌药物。瑞他莫林,其作用机理独特,可通过作用于细菌体内核糖体的特定位置抑制细菌蛋白的合成。其和其他的常规局部用药和口服抗菌药相比,瑞他莫林更能稳定的发挥药效,并且致病病原体对该药产生的耐药性的倾向更小,与其他类别的抗菌药物间没有相关靶向特异性即交叉耐药性。因此,在未来的外用皮肤抗菌药的市场中,瑞他莫林必将占有重要的地位!

【研究进展】本项目现已完成中试工艺的放大生产。

依折麦布

依折麦布及制剂技术项目转让简介

【名    称】通用名称:依折麦布    英文名称:Ezetimibe

【推荐开发剂型】原料药+片剂

【规    格】依折麦布片:10mg 

【用法用量】本品推荐剂量为每天一次,每次10mg,可单独服用或与他汀类联合应用。本品可在一天之内任何时间服用,可空腹或与食物同时服用。

【注册分类】化药3+6类

【拟用于临床适应症】

    1、原发性高胆固醇血症。本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-Co还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症,可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。

    2、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。本品与他汀类联合应用,可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法),或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

    3、纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。本品作为饮食控制以外的辅助治疗,用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

【立题背景】

    心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一,血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素,调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率,对心心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。判断血脂异常症,临床上常检测血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,通常分为高胆固醇血症、高三酰甘油血症和混合型血脂异常症3种。其治疗方法是降低血TC、TG和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,提高血HDL-C水平。
    随着社会人口老龄化的到来,老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势,严重威胁着人们的生命安全。因此,寻求疗效显着、安全可靠的降血脂药物,一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。
    根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示,18 岁以上居民总患病率为18.6%,全国患者总人数达1.6 亿。按照每人每日平均服用药物费用计算,降血脂药物的市场空间相当巨大。

【上市情况】

    由MSP SINGAPORE COMPANY LLC(新加坡先灵葆雅公司)研制,2002年10月25日美国FDA批准上市,商品名ZETIA,在中国上市的药品名称益适纯(EZETROL)。另有GLENMARK GENERICS也向FDA提出申请,商品名:EZETIMIBE。先灵葆雅上市的还有依折麦布与辛伐他丁的复方制剂VYTORIN(葆至能)。目前国内在审情况:原料药有7家厂家参与申请,其中1家进口,6家为国产;制剂7家厂家提交申请,1家进口,6家为国产。

【药理作用】

    本品是一种口服、强效的降脂药物,其作用机制与其它降脂药物不同,本品附着于小肠绒毛刷状缘,抑制胆固醇的吸收,从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运,使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂),也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀类)。

  与安慰剂比较,本品抑制小肠对胆固醇吸收的54%。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步降低胆固醇水平,优于两种药物的单独应用。

  本品选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用与任何一种药物单独治疗相比能有效改善血清中TC,LDL-C,ApoB,TG及HDL-C水平。依折麦布单独使用或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用对心血管疾病发病率与死亡率的效果还未建立。

【药代动力学】

     吸收 口服后,依折麦布被迅速吸收,并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸(依折麦布-葡萄糖苷酸)。依折麦布-葡萄糖苷酸结合物在服药后1~2小时内达到平均血浆峰浓度(Cmax),而依折麦布则在4~12小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中,故无法测得其绝对生物利用度。

    10mg依折麦布片同食物(高脂或无脂饮食)一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。

    分布 依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为99.7%及88~92%。

  代谢 依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合(II相反应),并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中,有极小量依折麦布进行氧化代谢(I相反应)。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物,分别占血浆中总药物浓度的10~20%和80~90%。血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢,提示有明显肠肝循环。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的半衰期约为22小时。

  清除 受试者口服14C 依折麦布(20μmg)后,总依折麦布约占血浆总放射性的93%。在10天的收集期内,从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的78%和11%。48小时后,血浆中检测不到放射性。

  肝功能不全 轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5或6)服用单剂量依折麦布10mg后,总依折麦布曲线下面积(AUC)较正常人群增加约1.7倍。在对中度肝功能不全(Child-Pugh评分7~9)的患者进行的为期14天的多次给药研究中,患者每天服用本品10mg,在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(Child-Pugh评分>9)患者的影响尚未明确,因此不推荐依折麦布用于这些患者。(见禁忌症及注意事项,肝功能不全)

  肾功能不全 严重肾功能不全(n=8;平均CrCl≤30μmL/min/1.73m2)患者单剂量应用10mg依折麦布后,其总依折麦布曲线下面积较正常人群(n=9)增加1.5倍。此结果并无临床显著性意义。故在肾功能损害患者中无须调整剂量。

  但该研究中的一名患者(接受肾移植并接受多种药物,包括环孢菌素)的总依折麦布暴露量较正常人群高出12倍。

  性别 女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。故不需要根据性别调整剂量。

  种族 根据药代动力学荟萃分析,在黑种人及白种人中间,药代动力学无差别。

【临床研究】

    一、原发性高胆固醇血症

  1、单独用药

  在两项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中,1719名原发性高胆固醇血症患者接受了每天10mg的本品治疗。结果表明,实验组较对照组的TC,LDL-C,Apo B,TG有明显的降低,并增加HDL-C(见表1)。在不同年龄、性别、种族和基础LDL-C水平的患者中,LDL-C降低具有一致性。本品对脂溶维生素A、D、E的血浆浓度无影响;对凝血酶原时间无影响;不影响肾上腺皮质类固醇的生成。

  2、本品与他汀类联合用药

  2.1治疗初期本品即与他汀类联合应用

  在4项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中,1187名原发性高胆固醇血症患者接受了每天单独应用本品10mg治疗或联合应用阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀的治疗。联合用药的患者LDL-C降低程度与他汀类药物的种类和剂量无关。用本品与最小剂量他汀类药物联合应用降低LDL-C的作用优于大剂量单独应用他汀类药物。

   2.2在应用他汀类药物治疗过程中加入本品

  在一项多中心、双盲、安慰剂对照为期8周的临床研究中,共有769名原发性高胆固醇血症患者参加。这些患者正在单独使用他汀类药物治疗,但尚未达到NCEP指定的LDL-C水平(100至160mg/dl,根据基线水平),在其进行的他汀类药物治疗中随机加服本品或安慰剂。

  在基线应用他汀类药物未达到LDL-C控制标准的患者中(约82%),在研究终点LDL-C达到控制标准的患者在本品组及安慰剂组分别为72%和19%。

  此研究表明,在应用他汀类药物治疗过程中加入本品的方案可明显降低TC,LDL-C,Apo B,TG血浆浓度,而提高HDL-C血浆浓度(见表4)。本品与各类他汀类药物联合应用后降低LDL-C的效果相近。

  在一项多中心、双盲、安慰剂对照、为期14周的研究中,621位正在服用阿托伐他汀且LDL-C大于130mg/dl的原发性高胆固醇血症患者被随机分为两组,一组接受每天阿托伐他汀20mg治疗,另一组接受每天阿托伐他汀10mg+本品10mg的治疗。在未达控制指标的患者中(控制指标设定为LDL-C小于100mg/dl),单独应用阿托伐他汀的患者可将用药剂量提高至80mg,在联合应用阿托伐他汀和本品的患者,阿托伐他汀用量可提高到40mg。在这组患者中,平均基准LDL-C为187mg/dl,且其中60%患者为杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)。研究结束时,单独用药组有7%患者达到控制目标,联合用药组有22%达到控制目标,差异非常显著。在第4周,两组LDL-C降低的程度已具有明显的差异(联合用药组降低率为24%,单独用药组降低率为9%)。在这些患者中,杂合子家族性高胆固醇血症的亚组患者在接受两种不同治疗方案后,控制LDL-C的效果同样符合上述研究结果。

  在一项设计方案类似的研究中,100位患者接受辛伐他汀20mg治疗后未达到LDL-C的控制目标,将其分成两组,其中一组接受辛伐他汀+本品10mg的治疗,另一组只接受了辛伐他汀治疗。其结果与上述阿托伐他汀研究相似。例如,在达到LDL-C控制目标上有显著差异(单独应用辛伐他汀的患者达标率为3%,联合用药的患者达标率为27%)。单独用药的患者LDL-C的降低率平均为11%,联合用药的患者LDL-C的降低率平均为24%。

    二、纯合子家族性高胆固醇血症

  在一项用于评估本品对纯合子家族性高胆固醇血症的治疗效果的双盲、随机、为期12周的研究,50位分别通过临床或基因型诊断为纯合子家族性高胆固醇血症的患者入选,这组患者的LDL-C并非全都异常,且均已接受了阿托伐他汀(40mg)或辛伐他汀(40mg)治疗。这些患者被分为三组,一组接受阿托伐他汀(40mg)或辛伐他汀(80mg),一组接受本品10mg+阿托伐他汀(40mg)或辛伐他汀(40mg),还有一组接受本品10mg+阿托伐他汀(80mg)或辛伐他汀(80mg)。结果见表5。研究结果表明,本品与阿托伐他汀(40或80mg)或辛伐他汀(40或80mg)联合应用,其降低LDL-C的效果明显优于辛伐他汀或阿托伐他汀单独治疗(剂量40mg-80mg)。

    三、纯合子谷甾醇血症(植物甾醇血症)

  一项研究评价了本品治疗纯合子谷甾醇血症的疗效。在此多中心、双盲、安慰剂对照、为期8周的研究中,37位患纯合子谷甾醇血症的患者被随机分到试验组(服用本品10mg,n=30)和对照组(服用安慰剂,n=7)。本品可明显降低谷甾醇(降低21%)和菜油固醇(24%)在血中的含量。然而,接受安慰剂的患者,血中谷甾醇及菜油固醇含量分别升高了4%和3%。在研究中,本品逐渐降低谷甾醇及植物固醇含量。

  接受本品同时接受胆汁酸螯合剂的患者(n=8)与只接受本品的患者(n=21),谷甾醇及菜油固醇降低程度无差别。

【市场前景】

    从主要品种的市场份额上分析,2007 年排名前五位的品种的份额总为81.94%,2009年排名前五位品种的市场份额为82.05%,其中排名前四位产品均属他汀类药物(分别是:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀),并占据77%的份额,其市场集中率较去年同期要高,可见在我国血脂治疗药物中,“他汀”占领绝一大壁江山。从医院降血脂药物市场增长率来看,总体依然有20%以上的增长。其中阿托伐他汀延续高速增长(2009年增长率为43.97%),同时罗素他汀、依折麦布、吉非罗齐、多廿烷醇几个新药物,势必加大该类药物的市场竞争力。

    依折麦布作用机制独特,是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂。本品不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂),也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀类)。持续时间长,本品经肝肠循环,延长药物在体内作用时间,服药后1~2小时内达到平均血浆峰浓度(Cmax)。在降血脂领域有很好的预期前景。

达比加群酯

达比加群酯    项目技术转让

一、基本信息

1、药品名称

通用名称:达比加群酯甲磺酸盐

上市商品名称:Pradaxa

CAS号 :872728-81-9(游离碱CAS:211915-06-9)

英文名称:Dabigatran etexilate mesylate

汉语拼音:Dabijiaqunzhi Jiahuangsuanyan

化学结构式:

 

分 子 式:C34H41N7O5·CH4O3S

分 子 量:723.86

理化性质:本品为类白色至淡黄色粉末。

2、剂型、规格

制剂为达比加群酯胶囊,欧盟上市规格为75mg、110mg和150mg;美国上市规格为75mg和150mg

3、适用症

(1)用于降低非膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险;

(2)用于已服用胃肠抗凝药5-10天的患者中深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的治疗

(3)降低先前治疗的DVT和PE患者的复发率。

4、用法用量

4.1非膜性房颤患者用药

(1)对CrCl>30 mL/min患者:150mg口服,每天2次

(2)对CrCl 15-30 mL/min患者:75mg口服,每天2次

4.2治疗及降低DVT和PE复发率的用药

(1)对服用胃肠抗凝药5-10天CrCl>30 mL/min的患者:150mg口服,每天2次

(2)指导患者不要咀嚼,弄碎,或打开胶囊

(3)转换至或从其它口服或非肠道抗凝剂的建议仔细检查

(4)当可能时在损伤性或手术操作前暂时停止PRADAXA,然后立即在开始

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品原料药属化学药品注册分类3类,制剂属化学药品注册分类6类。

6、国内外上市情况

国外上市情况:达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的新型抗凝血药物。该药于2008年4月首先在德国和英国上市,商品名为Pradaxa。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药,是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。2008年,欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓(VTE)。 2010年10月19日,美国食品与药品管理局FDA正式批准达比加群酯上市销售,适应症为降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。2013年8月29日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)8月28日宣布,FDA已接受审查Pradaxa(dabigatran,达比加群酯)用于深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)患者治疗的补充新药申请(sNDA)。

国内上市情况:原研勃林格殷格翰公司申请进口已于2013年2月获准上市。

二、专利情况

1、国外专利

专利名称

专利号

申请时间

专利权人

专利类型

取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途

ZL98802623.

1998.2.16

贝林格尔英格海姆法玛公司

化合物及用途专利

 

2、国内专利

专利名称

专利公开号

申请时间

专利权人

专利类型

一种制备达比加群酯的中间体及其制备方法和应用

CN102850327B

2012.6.19

上海现代制药股份有限公司;上海现代制药海门有限公司;

合成专利

达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法

CN102633713A

2012.3.22

南京工业大学;南京康瑞医药化工有限公司;

合成专利

 

三、立题依据

1、立题背景

深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)统称为静脉血栓栓塞(VTE),是继冠状动脉疾病、中风之后的第3种最常见心血管疾病。在美国,每年约有90万例VTE事件,其中约1/3患者死于PE。此外,大约有1/3的VTE患者会在10年内复发。静脉血栓栓塞症(VTE)为癌症患者的主要并发症,在我国的发生率为4%~20%。癌症患者DVT的风险增加数倍,住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。全球每年死于心脑血管疾病的人数达1200万人,接近世界总死亡人数的1/4。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上,存活的患者75%致残,其中40%以上重残。血栓的形成难以监测,复发率很高,致残率很高,脑血栓5年内平均复发率在40% 以上,对血栓性疾病来说,预防治疗也非常重要。目前,急性VTE患者的标准护理是抗凝治疗。

临床上常用的抗凝药物主要分为以下几类:

(1)阻止纤维蛋白形成的药物:肝素、华法令、香豆乙酯、蚯激酶等;

(2)促进纤维蛋白溶解的药物:尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等;

(3)抗血小板药物:阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登

临床常用的包括非肠道用药抗凝血剂(如肝素)、香豆素抗凝血剂类(如华法林)、抗血小板凝集药物(如阿司匹林)等。普通肝素类在30年代开始用于临床,虽然其起效迅速,但是因注射或输注个体差异大,治疗窗窄,有发生肝素诱导血小板减少的风险,因此需要血小板检测;40年代应用于临床的华法林虽然有效且口服方便无肝素诱导血小板减少的风险,但是仍然有起效缓慢、治疗窗窄、在降低卒中风险的同时可能导致出血风险,需频繁监测凝血功能并调整药物剂量,可能与多种食物、药物相互作用等缺点,这都在一定程度上限制了心房颤动患者抗凝治疗的依从性;80年代低分子肝素进入临床,它具有有效而安全、快速起效及可预期,治疗窗宽广等优点,但是因是注射剂,不可避免的具有肝素诱导血小板减少的风险;因此临床上急需口服稳定且安全的抗凝药。2008年上市的达比加群为直接凝血酶抑制剂,其前体药物为达比加群酯在体内可完全转化为活性成分达比加群,它具有与食物之间无相互作用、预防VTE临床疗效及安全性与依诺肝素相似的特点。

2、药理毒理

达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂,是达比加群的前体药物,属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后,在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离,发挥可逆的抗凝作用。 口服本品后,达比加群的绝对生物利用度为3%~7%, 血药浓度最快在口服1 h达峰,半衰期14‐17 h,多次给药3d后血药浓度达稳态。口服去胶囊壳的本品比完整的胶囊剂型的生物利用度高,因此,胶囊不得咀嚼、掰开或压碎后服用。

3、临床应用及其优点

2010年美国心脏病学年会(ACC)公布的一项RE-LY研究的亚组分析结果表明,无论患者处于何种卒中风险,与目前的标准治疗华法林相比,达比加群酯均能进一步降低房颤患者的卒中风险。

在预防全髋/膝关节置换术后深静脉血栓方面,达比加群酯至少与依诺肝素疗效相似,但不优于较高剂量的依诺肝素,较大剂量的达比加群酯与依诺肝素疗效同等,安全性类似。

与华法林相比,达比加群酯150mg,2次/d能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率,大出血事件的发生率则与华法林相当,达比加群酯110mg在降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率方面与华法林相当,且比华法林更能显著降低大出血事件的发生率。性冠状动脉综合征患者在常规应用阿司匹林和氯吡格雷的基础上合用达比加群酯,其出血发生率较低且可能具有剂量依赖性,耐受性良好。

达比加群酯具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性,临床应用前景乐观,对预防深静脉血栓和肺动脉栓塞有较好的作用。其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。

四、市场前景

1、风险性评估

达比加群酯具有如下劣势:

 = 1 \* GB3 ①与华法林相比,日治疗价格高;

②不便利性:每日服药2次,且将达比加群酯从特制的含干燥剂的包装中取

出药效仅保持数天;

③无解毒剂:无相应的解毒剂可以逆转其抗凝作用;

④副作用:与华法林相比,更易发生胃肠道出血;同时也有报道会出现过敏

副作用;

上市不良反应及其风险:

①上市应用后日益增加的出血副作用的报道,甚至出现了死亡病例,从2008年3月到2011年10月31日,全球共报道了260起致命的出血事件。

②市场风险:来自于抗凝系统多个药物的市场冲击:比伐卢定、重组水蛭素和肝素类药物以及华法林的冲突;来自于磺达肝癸钠和利伐沙班的市场冲击;

2、治疗优势及前景

根据拜耳公司和巴莱克资本公司的预测,到2016年,全球抗凝药物市场销售额将达到150亿美元,其中,新的口服Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂将占据55%的市场份额,依诺肝素钠和其他注射用抗凝剂将占45%。到2021年,口服抗凝药物的全球市场销售额将达到120亿美元,届时,华法林的全球销售额将降低为零。此外,巴克莱资本公司预测,到2021年,全球抗凝药物市场容量将达200亿美元,口服与注射用抗凝药物市场份额分别为75%和25%;2016~2021年,全球抗凝药物市场增长率将高达33%。

达比加群是50年以来被FDA首个批准的新型口服抗凝药,达比加群酯的疗效和安全性,已得到近50年来全球各大型心房颤动预后临床试验研究支持,这也是达比加群酯获得多国新药注册的重要依据。达比加群酯治疗过程中无需常规血液学监测及剂量调整,不受食物影响,对于合并使用多种药物的心房颤动患者来说,显然是更为理想的口服抗凝药物。抗血栓药分为抗凝血药,抗血小板药和溶血栓药物三大类,其中抗血小板药物占了62.49%%的市场份额,是抗血栓药物领域的主导品种,抗凝血药物占29.05%,溶血栓药物仅占8.00%。血栓性疾病用药市场占有率最高的是华法林,但由于价格低廉,市场份额一直不高,达比加群酯是继华法林后第二个口服抗凝药,且克服了华法林生物利用度低,用药需监测等缺点,有望取代华法林成为市场占有率最高的一个产品。

迄今为止,达比加群酯已在全球81个国家获批,已成为具有丰富的临床应用经验的新型口服抗凝药物,目前达比加群酯在全球已累积超过一百三十万患者的使用经验,据勃林格殷格翰数据,Pradaxa在2012年全年的全球销售达到了11亿欧元。由于达比加群酯国内刚上市,在国外市场上,在美国和拉丁美洲,增长率为47.9%和92.6%,在欧洲市场上,增长率已经达到了200%,全球的总体增长率为81%,仅仅用了3年时间,销售收入已经达到了近15亿美元,一方面说明了市场对于达比加群酯的认可,另一方面达比加群酯替代华法林的进度也是相当快的。根据Evaluatepharm公司提供的数据,2011年,全球抗凝药物排名前5位的产品中,小分子肝素类产品依诺肝素49%整个抗凝药物市场份额的49%,排名前两位;达比加群酯占据了l1%的市场份额,排名第三;比伐卢定和磺达肝癸钠分别占据6%和5%,排名第四和第五。市场估计达比加群酯有成为重磅炸弹的潜力,预计最高销售收入将达到90亿美元左右。达比加群酯的市场前景广阔,值得深入研究开发。

五、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+6申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、专利分析:国外专利将于2018年2月到期,研制申报届时可不涉及专利侵权等问题。

4、综合分析:

(1)从临床优势来说,为首个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物,服药便利,无需注射,疗效确切,剂量确定,患者无需接受凝血监测以及与食物等无相互作用等优点;

(2)从风险性来说,该药易发生胃肠道出血的不良反应且在市场竞争中对手繁多;

(3)从市场前景来说,达比加群市场接受率高,占领市场迅速,后劲十足,将成为抗凝剂市场的潜力重磅炸弹;

(4)市场定位高,附加值高。

替卡格雷

替卡格雷及制剂技术转让项目简介

【名    称】通用名称:替卡格雷   英文名称:Ticagrelor

【推荐开发剂型】原料药+片剂

【拟用于临床适应症】用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作。

【规    格】替卡格雷片:90mg 

【注册分类】化药3+3类

【上市情况】

    阿斯利康公司从1999年开始研制替卡格雷,欧洲心脏病协会(ESC)2009年会首次公布替卡格雷的Ⅲ期试验结果,详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。2009年11月,阿斯利康分别向欧盟和美国FDA提交了替卡格雷的新药上市申请。2010年12月替卡格雷获得欧盟批准,用于成年急性冠状动脉综合征(ACS)患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替卡格雷正式在欧盟所有成员国销售,商品名为Brilique,其规格是90mg/片,60片装。2011年7月20日,阿斯利康宣布FDA已批准替卡格雷用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作。

【知识产权状况】替卡格雷有化合物专利,2019年12月2日到期;晶型专利,2021年5月31日到期。

【药理作用】

    替卡格雷是化学结构为环戊三唑磷嘧啶的第一个口服、作用可逆的ADP 受体拮抗剂,可直接作用于P2Y12受体,无需代谢激活。研究显示,替卡格雷与氯吡格雷相比,能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件,而严重出血并发症没有增加。研究还表明,替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷对血小板造成不可逆转影响,血小板在一周内都维持原状,但停止替卡格雷治疗后,该作用被很快减弱或逆转,两天内血小板会上升。这种差异对手术中病人过量出血是非常重要的。快速逆转后更适合冠状动脉搭桥手术用药,或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术患者。这对依从性不佳的患者是一种挑战,漏用药将可能导致心梗或中风。

【产品特点】

    在急性冠脉综合征(ACS)持续增长的今天,抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替卡格雷是化学结构为环戊三唑磷嘧啶的第一个口服、作用可逆的ADP受体拮抗剂,可直接作用于P2Y12受体,无需代谢激活。研究显示,替卡格雷与氯吡格雷相比,能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件,而严重出血并发症没有增加。

    替卡格雷为非前体药,无须经肝脏代谢激活即可直接起效,与P2Y12 ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示,替卡格雷治疗12个月在不增加主要出血的情况下,较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%,同时显著降低心血管死亡达21%。

    替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同,氯吡格雷对血小板造成不可逆转影响,血小板在一周内都维持原状,但停止替卡格雷治疗后,该作用被很快减弱或逆转,两天内血小板会上升。这种差异对手术中病人过量出血是非常重要的。快速逆转后更适合冠状动脉搭桥手术用药,或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术患者。

【市场前景】

    统计数据显示,2008年全球抗血栓药物市场的销售额约为180亿美元,与上一年相比增长了16%。而在中国,截至2009年9月的近4年中,抗血栓药物的医院购药金额已从23亿元上升到52亿元,年均增速为32%。4年中,市场规模劲增一倍以上,拥有不俗的发展态势。

    目前,临床使用的抗血小板聚集药物中,百时美施贵宝和赛诺菲-安万特的Plavix(氯吡格雷)已成为年销售额百亿美元的当红品种,获得FDA 批准的礼来和第一三共公司的普拉格雷(Effient)已是一个潜在的竞争者,而阿斯利康的替卡格雷的推出,有望成为格雷类口服抗血小板聚集和抗血栓类鼎足之势的药物。

    替卡格雷将与氯吡格雷正面竞争,后者在2009年的销售额为93亿美元。但氯吡格雷将于2012年在美国失去专利保护,在欧洲部分地区专利已经到期,为替卡格雷提供了难得的市场。有关分析家预测,到2014年,替卡格雷销售额将达到19.5亿美元。

阿考替胺

阿考替胺及制剂技术项目转让简介

【名    称】通用名称:盐酸阿考替胺水合物    英文名称:acotiamide hydrochloride hydrate

【推荐开发剂型】原料药+片剂

【拟用于临床适应症】机能性消化不良,饭后腹胀,上腹部胀等消化器官症状。

【规    格】片剂:100mg 

【用法用量】一天三次,一次100mg,饭前服用。

【注册分类】化药3+3类

【上市情况】

由Zeria 与Astellas 制药在日本联合开发的功能性消化不良(FD)治疗用药,于2013年6月6日率先在日本上市。无其他国家上市。国内无企业申报。

【技术背景】  

    功能性消化不良是临床上最常见的疾病之一,其主要症状为上腹不适、餐后饱胀、早饱及食欲减退等。大多数功能性消化不良患者有胃肠道的动力学紊乱,因此促胃肠道动力药物常被用于改善此类患者的症状。促胃肠道动力药物归为以下几类:①拟胆碱药物,如贝胆碱,系单纯的胆碱能激动剂,目前已基本上不用。②多巴胺(DA)受体断滞剂,包括甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮 (吗丁啉)和氯波必利等,作用于D2受体,阻断DA对上消化道的抑制作用。③ 5HT4受体激动剂,如甲氧氯普胺、氯波必利和西沙比利等,可间接促进肠肌间神经丛释放乙酰胆碱。④胃动素受体激动剂,如红霉素类。
    阿考替胺是全球第一个FD治疗用药,临床试验已经证实该药对于按照功能性胃肠道疾病诊断标准-ROME Ⅲ诊断为FD的患者具有良好的治疗有效性。阿考替胺系由泽里新药株式会社原研的一种新型的化学实体,该药抑制外周乙酰胆碱酯酶的活性。乙酰胆碱是胃肠道活动性调节过程中起重要作用的神经递质,而阿考替胺正是通过抑制乙酰胆碱的降解而改善受损的胃动力与滞后的胃排空,并借此改善餐后饱胀感、上腹部胀气与过早饱感等诸多FD客观症状。
【市场情况】
    功能性消化不良又称非溃疡性消化不良和X-线阴性、非器质性、诊断不明、特发性消化不良,也可称为原发性消化不良、胀气性消化不良、上腹不适综合征等。因对功能性消化不良的定义存在很大差异,导致流行性病学上难以统计分析,因此国内缺乏准确而统一的报道。国内有报道:人群中发病率为20-30%,占消化门诊的50%左右;国外报道,人群发病率为19-78%。每个人都曾经有过轻重不同、持续时间不等的功能性消化不良症状,由于对日常生活影响程度不同、精神状态不同,导致人们对就诊的态度有很大差异。调查显示,有消化不良症状者中,相当数量的患者经检查为正常,这其中绝大多数属于功能性消化不良。随着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高,该病的就诊人数在逐年增加,成为消化内科最常见的症候群之一。
    阿考替胺是全球第一个FD治疗用药,临床试验已经该药对于按照功能性胃肠道疾病诊断标准-ROME Ⅲ诊断为FD的患者具有良好的治疗有效性,有临床应用和市场开发价值。

瑞舒伐他汀钙

瑞舒伐他汀钙及制剂技术转让项目简介

【名  称】通用名称:瑞舒伐他汀钙  

  英文名称:Rosuvastatin Calcium

【剂  型】原料+片剂 

【规  格】5mg;10mg;20mg

【注册分类】化药6+6类

【适应症】  

1、适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如:运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(Ⅱa型,包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(Ⅱb型)。

2、适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者,作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗,或在这些方法不适时使用。

【项目简介】

1、药理毒理

    瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐(胆固醇的前体)的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝(降低胆固醇的靶向器官)。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目,促进LDL的吸收和分解代谢,抑制了VLDL的肝合成,由此降低VLDL和LDL微粒的总数。

2、药代动力学

吸收:大约在口服后 5小时达到瑞舒伐他汀的最大血浆浓度。绝对生物利用度约20%。

分布:瑞舒伐他汀被肝广泛吸收,而肝部是胆固醇合成和LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容积约为134L。约90%的瑞舒伐他汀和血浆蛋白结合,主要为清蛋白。

代谢:瑞舒伐他汀发生了有限的代谢(约为10%),主要为N-去甲基代谢物和内酯代谢物。N-去甲基代谢物活性约为瑞舒伐他汀的50%,而内酯代谢物则认为是无临床活性的。瑞舒伐他汀发挥了血液HMG-CoA还原酶活性抑制作用的90%强。

排泄:约90%的瑞舒伐他汀以原形通过粪便排泄,其余部分通过尿液排泄。血浆消除半衰期约为19小时。更高剂量时消除半衰期不增加。

3、药物过量

    对用药过量没有特效的治疗方法。过量用药时应采取对症治疗,必要时应以支持疗法开始治疗。应对肝功能和CK水平进行监测。血液透析未必有用。

4、优势

    瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物,其原开发代号为S-4522。除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了AstraZeneca公司,2002年在荷兰上市,2003年8月在美国正式获准上市。商品名为CrestorTM。目前已在全球近百个国家上市销售,是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物,比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白和提高高密度脂蛋白的作用,并且具有更好的耐受性、副作用更低和独特的药代动力特征,半衰期约20h,每天只需服用一次。2004年9月份本品的全球处方量就已经达到1000万张,而且销量额迅速增长,因此被称为世界重磅炸弹式超级他汀。

    瑞舒伐他汀钙是目前降脂药中降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)最为强效的药物,优于其他他汀,被称为“超级他汀”。STELLAR研究显示:瑞舒伐他汀10mg即可降低LDL-C达46%,这一结果相当于40mg阿托伐他汀、80mg辛伐他汀所达到的疗效。而普伐他汀、氟伐他汀则在最大剂量也无法达到该疗效。

【知识产权情况】

     经检索,瑞舒伐他汀钙在国内有相关专利,专利号为:CN103467458A及CN102617481A ,本项目的开发不涉及专利侵权问题。

依西美坦

依西美坦及片剂 项目技术转让

 

【药品名称】通用名:依西美坦 

            英文名:Exemestane

【注册分类】化药6+6类 

【适应症】

    适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

【规格】25mg 

【用法用量】

   口服,一次一片(25mg) ,一日一次,饭后口服,轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。

【项目简介】

1、治疗现状 

    全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家,但不宜乐观,近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1~2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示:全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位,女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万,城市为51.91/10万,农村为23.12/10万。随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入,以及治疗理念的转变与更新,乳腺癌的治疗进入了综合治疗时代,形成了乳腺癌局部治疗与全身治疗并重的治疗模式。医生会根据肿瘤的分期和患者的身体状况,酌情采用手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗及中医药辅助治疗等多种手段。药物治疗仍是重要手段。依西美坦作为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂,能有效治疗绝经后晚期乳腺癌,临床疗效确切,临床需求量大,应用广泛。

2、药理作用机制

    乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在,女性绝经期后循环中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睾酮)转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂,结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似,为芳香酶的伪底物,可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活(该作用也称“自毁性抑制”),从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平,但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。在高于抑制芳香酶作用浓度的 600 倍时,对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。

3、药代动力学

    据文献报告,绝经的健康女性口服放射性标记的依西美坦后,吸收迅速,至少 42%的依西美坦在胃肠道被吸收;食用高脂肪餐后,血浆中依西美坦的水平上升约40%。依西美坦在各组织中广泛分布,其血浆蛋白结合率为90%。依西美坦的代谢广泛,主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢,代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱,其代谢物主要从尿和粪中排泄,约各占 40%左右,尿中排出的原形药物低于给药量的1%。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快,达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后,乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45%,而循环中的水平较高;其平均AUC是健康女性的2倍。中或重度肝肾功能不全者,单次口服依西美坦后的AUC较健康志愿者高3倍。

【知识产权情况】

    经检索,依西美坦在国内有相关专利,专利号为CN101991553A及CN101468023A,本品的研究开发不涉及专利侵权问题。

【市场前景分析】

    依西美坦为新一代甾体类芳香化酶抑制剂,对芳香化酶的抑制作用是氨鲁米特40倍,与福普司地相当,对绝经后乳腺癌有一定疗效,特别是他莫昔芬耐药的患者。临床安全性高,耐受性好,市场需求量大,未来市场前景广阔。

【项目进度】完成小试工艺研究,正在进行项目中试放大,报临床。

磷酸肌酸钠

磷酸肌酸钠及制剂 项目技术转让简介

【名  称】通用名称:磷酸肌酸钠  

【英文名称】Creatine Phosphate Sodium

【剂  型】原料+注射剂

【规  格】1.0g;

【注册分类】化药6+6类

【适应症】心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌缺血状态下的心肌代谢异常。

【用法用量】
    遵医嘱静脉滴注,每次1g,每日1~2次,在30~45分钟内静脉滴注。

    心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌:心脏停搏液中的浓度为10mmol/L。

【项目简介】

1、药理作用

    磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备,并用于ATP的再合成,ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。

     氧化代谢减慢导致的能量供给不足是肌细胞损伤形成和发展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在肌收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。实际上,在心肌损伤中,细胞内高能磷酸化合物的数量,与细胞的存活和收缩功能恢复能力之间存在紧密关系。所以保持高能磷酸化合物的水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则,同时也是心脏代谢保护的基础。

     动物试验和人体的心脏停搏试验显示了磷酸肌酸钠的作用及其保护心肌的可能性。

2、毒理作用

      动物试验显示,短期和长期使用磷酸肌酸钠进行治疗均无潜在毒性。磷酸肌酸钠无致畸作用。

 

 

3、药代动力学

    兔肌注磷酸肌酸,20~40分钟后血药浓度达到峰值, 此时约有25~28%的给药剂量在血液中。然后数值缓慢下降,250分钟后仍有9%外源性磷酸肌酸在血液中。

    肌注磷酸肌酸后40~250分钟期间,可观察到血液ATP水平升高,100分钟后达最高浓度,此时ATP水平升高25%。

    兔静脉给药后,磷酸肌酸以活性形式出现在血液中并30分钟内逐渐减少。血液ATP水平升高(峰值时升高大于24%),300分钟后恢复正常。

    人体静脉给予磷酸肌酸的平均消除半衰期为0.09~0.2小时。缓慢滴注5g的磷酸肌酸40分钟后,血药浓度下降至5nmol/ml以下。10g剂量给药40分钟后,血药浓度可达10nmol/ml。

    肌内注射磷酸肌酸500mg,5分钟后磷酸肌酸出现在血液中,30分钟后达到峰值,约为10nmol/ml,1小时后下降至4~5nmol/ml。2小时后,仍为1~2nmol/ml。750mg剂量给药的峰值浓度为11~12nmol/ml。

    对组织的分析显示,外源的磷酸肌酸主要分布在心肌和骨骼肌,脑和肾组织次之,肺和肝组织最少。体内代谢和排泄过程为磷酸肌酸经催化去磷酸化形成肌酸,然后肌酸环化为肌酐,最后经尿排泄。 

4、药物相互作用

    不与其它药物发生相互作用。

【知识产权情况】

    经检索,磷酸肌酸钠在国内有相关专利,专利号为:CN102525962A、CN103014083A 、CN103242364A及CN103204875A ,本项目的开发不涉及专利侵权问题。

【市场分析】

    随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变,高血压、高血脂和高血糖的高发率,导致了心血管用药市场份额的快速增长,同时也刺激了制药厂家研发新药的积极性。在多种合力的作用下,我国的心血管药物临床使用水平和市场容量也大幅提升。  

    据SFDA南方医经济研究所数据表明:2007年,我国16城市样本医院心血管系列药物占全部用药的13.20%,购药总金额已超过了46亿元。2008年上半年所占的比例同比增长了37.42%,已占全部用药的13.90%,心肌保护剂药物也有了大幅的增长。其中:磷酸肌酸钠的快速增长已备受关注,其在心脏病的辅助治疗药物中受到青睐,将逐渐成为二磷酸果糖注射剂的换代产品。 

    磷酸肌酸钠为新型能量保护剂和细胞保护心肌保护剂首先应用于心脏外科手术中。1992年,意大利欧辉制药厂的磷酸肌酸钠获批上市,1995年我国开始进口该品,商品名为“护心通”。2000年,SFDA批准了意大利阿尔法韦士曼制药公司的Neoton(里尔统)在中国上市。

    在全国样本医院的临床数据中发现,由于作用良好、副作用低,磷酸肌酸钠呈现快速增长之势,备受行业关注。

【研发进度】现已完成全部资料的整理、待报生产;中试合成工艺优化完成。

替加环素

替加环素及制剂 项目技术转让简介

【名  称】通用名称:替加环素  

英文名称:Tigecycline 

【剂  型】原料+冻干

【规  格】50mg;

【注册分类】化药6+6类

【适应症】 替加环素被批准用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。另外本品的新适应症——社区和医院获得性肺炎正在审批过程中。

【项目简介】

1、作用机制

    替加环素属于新一类抗生素,是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素(米诺环素)的衍生物。四环素类药物的作用机制是,与30S核糖体A位结合,阻止氨基酸转运RNA进入核糖体,从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似,但其亲和力比后者强。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成,影响细菌结构形成及一些功能实现,从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。

    另外,替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。说明本品抗细菌耐药性的能力优于其它四环素类药物。替加环素的抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌,体外实验和临床试验显示,替加环素对部分需氧革兰氏阴性菌(如弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鲍曼氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、克氏枸橼酸杆菌、产气肠杆菌、出血败血性巴斯德菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽寡养单胞菌等)敏感。铜绿假单胞菌对替加环素耐药。

    替加环素给药后有22%以原形物经尿液排泄,其平均消除半衰期范围为27小时(单剂量100mg)~42小时(多剂量)

   

2、药理特点
    2.1抗菌谱广 
     临床研究表明,替加环素可用于大肠埃希氏杆菌,粪肠球菌 (仅万古霉素敏感株),金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药株),无乳链球菌, 咽峡链球菌属 (包括咽峡链球菌,咽峡链球菌中间型和星群链球菌),脓性链球菌和脆弱拟杆菌,费氏柠檬酸杆菌, 阴沟肠杆菌, 大肠埃希氏杆菌, 产酸克雷伯菌, 肺炎克雷白菌, 粪肠球菌 (仅万古霉素敏感株), 金黄色葡萄球菌 (仅甲氧西林敏感株), 咽峡链球菌属 (包括咽峡链球菌,链球菌中间型和星群链球菌), 脆弱拟杆菌, 多形拟杆菌,单形拟杆菌, 普通拟杆菌, 产气荚膜梭菌, 微小消化链球菌等引起的成人腹内感染(cIAI)和复杂皮肤及其软组织感染(cSSSI)。 
    2.2不易产生耐药性 
     研究表明,替加环素能克服限制很多抗生素使用的两种主要耐药机制:外排泵和核糖体保护。因此,替加环素适用范围会更广。 
    2.3半衰期长 
     单次用药半衰期约27小时,多次用药半衰期约42小时。因此,每12小时用药一次,使用比较方便。 
    2.4用量较小 
     参考惠氏临床试验数据,给予替加环素(初始剂量100mg,维持剂量50mg,每12h),对照组静脉注射万古霉素联合氨曲南(1g/2g,每12h)或亚胺培南/西司他汀(“泰能”200~500 mg/200~500mg[按照体重和肌酐清除率],每6h给予维持量),疗程相近,两组比较,疗效相当,替加环素甚至较好,但无统计学差异。替加环素用量极低。

3、药物相互作用

     体外研究显示,替加环素不会抑制细胞色素P450酶系介导的代谢。在单剂量临床研究中,未发现替加环素会明显影响华法林的临床疗效(国际标准化值,INR),华法林也不会影响替加环素的药代动力学特性。

4、优势

     替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素,具有超广谱的抗菌活性,包括革兰阳性和革兰阴性的好氧菌及厌氧菌等临床分离的重要致病菌。 

     替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护两种耐药机制产生的作用,不易产生耐药性。

    用于肾功能紊乱患者及需进行血液透析患者时,不必进行剂量和时间上的调整。替加环素已被美国FDA正式批准用于治疗复杂性成人腹腔感染和复杂皮肤及其软组织感染,包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。 

     临床耐受性好,常见不良反应为恶心、呕吐和腹泻,其它不良反应少见。因此对相应的适应症给药,其可以达到比较好的治疗效果,而其所带来的不良反应相对来说轻微。     

    【知识产权情况】

     经检索,替加环素在国内有相关专利,专利号为:CN103202814A、CN103044281A、 CN103044280A及CN103417498A,本项目的开发不涉及专利侵权问题。

【市场分析】

      临床研究数据表明,替加环素具有广谱抗菌的作用,且能有效地对抗耐药性细菌尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus 简称 MRSA)感染。另据ECCMID所提供的一项对重症监护病房感染的研究数据显示,替加环素对大多数常见的包括耐药菌株在内的分离病原菌(除铜绿假单胞菌外)的感染具有很好的疗效。基于此,替加环素毫无疑问地将成为超级抗生素。根据ECCMID的数据显示,单一使用替加环素对全球重症监护病房的住院患者常见的感染具有广谱抗菌疗效。

     据中国药学会科技开发中心全国医药经济信息网(以下简称“CPN”)对2005年全国16个重点城市257家医院的用药统计,全身用抗感染药物的销售金额为60亿元,位居16大类药品的第一位,占医院药品市场总份额的25%,比04年同期增长12.78%。根据CPN的推算,2005年全国全身用抗感染药的总销售金额达到300亿元。

    替加环素集抗菌谱广,不易产生耐药性,使用方便,不良反应少而且轻等诸多优势于一身,具有极好的市场推广基础,市场潜力极大。

【研发进度】现已完成全部资料的整理、待报生产;中试合成工艺优化完成。

地氯雷他定

地氯雷他定及制剂 技术转让项目简介

【名  称】通用名称:地氯雷他定  

英文名称:Desloratadine 

【剂  型】原料+片剂

【规  格】5mg

【注册分类】化药6+6类

【适应症】  用于快速缓解过敏性鼻炎的相关症状,如打喷嚏,流涕和鼻痒, 鼻粘膜充血/鼻塞;以及眼痒、流泪和充血;腭痒及咳嗽。

           用于缓解慢性特发性荨麻疹的相关症状如瘙痒,并可减少荨麻疹的数量及大小。

【项目简介】

1、药理作用

    地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂,具有强效、选择性的拮抗外周H1受体的作用。已证实地氯雷他定具有抗过敏、抗组胺及抗炎作用。

    地氯雷他定是氯雷他定的主要活性代谢产物。地氯雷他定和氯雷他定的临床前对比研究表明:在与地氯雷他定相当的剂量水平下,两者的毒理学表现在质和量上均无差别。

    对地氯雷他定所进行的常规临床前研究,包括安全性药理、重复给药毒性、遗传毒性和生殖毒性研究,其结果表明地氯雷他定对人没有特别的危害。由氯雷他定的致癌性研究可以证明地氯雷他定也没有潜在的致癌作用。  

2、药代动力学

     地氯雷他定口服后30分钟可测得其血浆浓度,吸收较好,约3小时后可达到血药峰浓度。终末半衰期约为27小时。地氯雷他定的蓄积程度与其半衰期(约27小时)及每日一次的服药间隔一致。成人和青少年地氯雷他定的生物利用度在5mg-20mg范围内与剂量成正比。

     地氯雷他定可与血浆蛋白中等程度结合(83%-87%)。每日一次服用地氯雷他定(5mg-20mg)14天,未见有临床相关意义的药物蓄积。

     在一项服用7.5mg地氯雷他定的单剂量实验中,食物(高脂肪、高热量的早餐)对地氯雷他定的分布没有影响。

3、药物相互作用

     临床试验中未发现地氯雷他定存在有临床相关意义的相互作用。地氯雷他定在与阿奇霉素、酮康唑、红霉素、氟西汀和西咪替丁的多剂量药物相互作用试验中,血浆浓度未出现有临床相关意义的改变。然而地氯雷他定的代谢酶尚未确定,因此与其他药物的相互作用尚不能完全排除。地氯雷他定与其他抗交感神经药或有中枢神经系统镇静作用的药合用会增强睡眠。进食与饮用葡萄柚果汁对地氯雷他定的分布无影响。地氯雷他定与酒精同时使用时不会增强酒精对人行为能力的损害作用。

【知识产权情况】

     经检索,地氯雷他定在国内有相关专利,专利号为:CN102875527A及CN101548959A ,本项目的开发不涉及专利侵权问题。

【市场分析】

      目前随着社会的快速发展,重轻工业越来越多,对环境的影响也越来越大,比如空气的含尘指数逐渐升高,臭氧层的破坏日趋严重,温室效应也随之严重;加上人们的生活水平不断的提高,在物质与饮食方面的要求也逐渐升高,工作压力也随之变大。综合多方面因素,导致患有各种疾病的人数在不断增加,其中以慢性疾病最为顽固,治愈后容易复发,所以人们对药物的需求也越来越多。地氯雷他定是众多药物中疗效较为突出的抗组胺药。

     地氯雷他定(Desloratadine )为非镇静性的长效三环类抗组胺药,是氯雷他定的活性代谢物,可通过选择性地拮抗外周H1受体,缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。另外,体外研究结果,该药物可抑制组胺从人肥大细胞释放。动物研究提示,地氯雷他定不易通过血脑屏障,适用于快速缓解过敏性鼻炎的相关症状。

       抗组胺类抗过敏药物分为第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物和第三代抗组胺药物, 目前以苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物,因其具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被无镇静作用或镇静作用轻微的第二代组胺药物所取代,而部分第二代抗组胺药物由于发现有较明显的心脏毒性而逐渐减少使用,如特非那丁(敏迪)、阿司米唑、西替利嗪等。非索非那丁、左旋西替利嗪、地氯雷他定等第三代抗组胺药物的问世为治疗慢性疾病带来了很好的发展前景。    

【研发进度】现已完成全部资料的整理、待报生产;中试合成工艺优化完成。

奥美沙坦酯

奥美沙坦酯及制剂 项目技术转让简介

【名  称】通用名称:奥美沙坦酯  

英文名称:Olmesartan Medoxomil

【剂  型】原料+片剂

【规  格】20mg;40mg;

【注册分类】化药6+6类

【适应症】  用于高血压的治疗

【用法用量】 口服,每天1次。

通常起始剂量每次20mg,每天1次。
 对于要求血压降幅更大者,每次40mg,每天1次。
 对于可能血容量耗竭的患者如肾功障碍或合用利尿剂的患者,可每次5mg,每天1次。
【项目简介】

1、立项背景及依据

    奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomi I)由日本Sankyo(三共公司)和美国Forest Laboratories开发,2002年5月以商品名Benicar 在美国上市,同年8月在德国获批准并在10月初上市。

    奥美沙坦酯是一个前体药物,口服后在胃肠道吸收,然后迅速和完全水解为活性代谢产物奥美沙坦,从而发挥药理作用。

    奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物,为一种较理想的抗高I血压药物,对各型高压均有较好疗效,其突出特点是半衰期较长,可以在一天内有效控制血压,因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素 II受体拮抗剂类药物相比。具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明:奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外,奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

 

2、药理作用

     在血管紧张素转化酶(ACE,激酶Ⅱ)的催化下,血管紧张素I(ATⅠ)转化形成血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要升压因子,其作用包括收缩血管、促进醛固酮的合成和释放、刺激心脏以及促进肾脏对钠的重吸收。奥美沙坦酯是一种前体药物,经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂,通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用,因此它的作用独立于ATⅡ合成途径之外。利用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)是许多治疗高血压药物的一个机制,但ACE抑制剂也同时抑制了缓激肽的降解,而奥美沙坦酯并不抑制ACE,因此它不影响缓激肽,这种区别是否有临床相关性尚不清楚。对血管紧张素Ⅱ受体的阻断,抑制了血管紧张素Ⅱ对肾素分泌的负反馈调节机制。但是,由此产生的血浆肾素活性增高和循环血管紧张素Ⅱ浓度上升并不影响奥美沙坦的降压作用。

3、药代动力学

    与其他ARB相比,奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。奥美沙坦酯片口服后在小肠壁完全去酯转化成活性代谢产物奥美沙坦(Olmesartan),而毋须经肝细胞色素CYP450酶代谢;血中半衰期可长达13小时,在血浆谷浓度水平时仍是AT1受体50%被抑制浓度(IC50)的5~6倍;口服吸收不受食物影响,吸收剂量的35%~50%从尿中排泄,其他部分经肠道排泄,呈现较平衡的双径路排泄。

    上述特点保证了奥美沙坦酯具有口服一次全天降压,肝肾功能障碍者服用方便,以及与其他药物同时应用时相互作用可能较少等优点。

4、药物相互作用

    奥美沙坦酯不通过肝脏细胞色素P450系统代谢,对P450酶没有影响。因此,不会出现与这些酶抑制、诱导或者代谢相关的药物相互作用。在健康受试者中合并应用地高辛或者华法令没有明显的药物相互作用,合并应用抗酸剂[Al(OH)3/Mg(OH)2]也没有明显改变奥美沙坦酯的生物利用度。

 【知识产权情况】

    经检索,奥美沙坦酯在国内有相关专利,专利号为:CN103435602A、 CN103214469A及CN103044407A,本项目的开发不涉及专利侵权问题。

【市场分析】

     傲坦®(奥美沙坦酯在中国上市的商品名)在中国的注册临床研究显示,在4周时与氯沙坦钾50~100 mg/日降低收缩压和舒张压11.78 mmHg和9.23 mmHg相比,奥美沙坦酯20~40 mg/日降幅分别为15.15 mmHg和11.72 mmHg,均比氯沙坦钾更显著;在8周时,奥美沙坦酯降低舒张压12.94 mmHg,而氯沙坦钾为11.01 mmHg,奥美沙坦酯的降压作用也较氯沙坦钾显著。这一结果与国际大型临床研究结果一致。此外,诸多临床研究和基础研究也显示了奥美沙坦酯对肾脏的保护作用。目前正在日本和香港进行的大规模ORIENT研究和在欧洲进行的ROADMAP研究将可能证实奥美沙坦酯对靶器官的保护作用。

    国内外的研究一致显示,奥美沙坦酯虽然是最新上市的ARB,但降压效果更强,并且有接近理想的药理学特性,以及与安慰剂相近的安全性,使其有可能成为ARB类药物中最出色的一个,这将为临床治疗高血压患者带来更大的益处。

【研发进度】现已完成全部资料的整理、待报生产;中试合成工艺优化完成。

马来酸阿法替尼

马来酸阿法替尼及片 项目技术转让简介

【药品名称】马来酸阿法替尼(Afatinib dimaleate)
【商品名】Gilotrif 
【结构式】 
【分子式】C32H33ClFN5O11 
【分子量】718.1 
【注册分类】化药3+3类 
【剂型及规格】片剂, 20mg、30mg、40mg 
【用法用量】40mg/次/日,餐前至少1小时或餐后2小时服用均可。 
【适应症】
   用于未作治疗的有EGFR19外显子缺失或21外显子 L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 
[注:FDA在批准阿法替尼上市的同时批准了一种用以识别最可能对该药应答的晚期非小细胞肺癌人群的诊断测试] 
【国内外上市情况】
  阿法替尼由勃林格殷格翰公司研制开发,2013年7月在美国以Gilotrif为商品名获得批准,2013年9月在欧盟获得批准上市。另外,该药在中国台湾也已获得批准。 
【国内申报注册情况】
  目前进行申报的企业有勃林格殷格翰公司(进口注册)、四川科伦药物研究院有限公司。 
【专利情况】
  勃林格殷格翰公司于2001年12月12日申请的第CN01820866.5号专利是为阿法替尼的原始化合物专利,该专利已获授权。 
【药理作用】
  阿法替尼(BIBW 2992,afatinib)为新型口服制剂,苯胺奎那唑啉化合物,是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸激酶受体抑制剂。它能不可逆的与EGF R-HER2酪氨酸激酶结合,抑制其酪氨酸激酶活性,进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导,抑制肿瘤细胞的增殖与转移,促进肿瘤细胞的凋亡。它与EGF R的Cys773和HER2的Cys805共价结合,在对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞中仍然有作用。 
【项目简介】
  阿法替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,可以阻断促进癌细胞发展的蛋白质。马来酸阿法替尼(Gilotrif)于2013年7月份获得FDA批准,是EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)不可逆共价抑制剂,是继吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后FDA批准的第4个EGFR抑制剂。这款药物旨在用于肿瘤表达出现EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换的基因突变患者。与阿法替尼同时批准的有Therascreen EGFR RGQ PCR Kit,这是一种伴随诊断试剂盒,可帮助判定患者肺癌细胞EGFR突变是否呈阳性。 
阿法替尼在美国获得了孤儿药的地位,并被纳入FDA优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道。
【产品优势】
   阿法替尼是一种新型、针对ErbB家族的不可逆性的阻滞剂,其可以选择且有效的阻滞ErbB家族受体(EGFR,HER2[ErbB2]和ErbB4)的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼和吉非替尼)不同,阿法替尼能与ErbB受体网络形成共价结合,不可逆的和完全的中断信号传导,这会带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。 
与可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比,阿法替尼的抗肿瘤活性更强,并且对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性,对抑制剂耐药的细胞株的作用,以及对非小细胞肺癌异种移植物模型的作用也较强。数个随机对照研究的结果支持——在EGFR突变的患者中,应采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为标准的一线治疗方案,结果显示与普通化疗相比,采用上述方案时,肿瘤对治疗的反应率高,并且无进展生存期也延长。 
 阿法替尼是一种口服的不可逆的ErbB家族阻滞剂,具有选择性,可有效的阻滞ErbB家族受体(EGFR,HER2[ErbB2]和ErbB4)的信号传导以及ErbB的磷酸转移; 
 阿法替尼能与ErbB受体网络形成共价结合,完全的中断该网络中信号传导,且作用不可逆,这会带来持续且广谱的抗有丝分裂活性; 
 在亚洲EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中,采用阿法替尼作为一线治疗方案能显著改善患者的无进展生存期,并且该方案安全,可被患者很好的耐受,在上述患者人群中,应将阿法替尼作为一线治疗方案。 
 阿法替尼是一种口服的不可逆的ErbB家族阻滞剂,在EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中,与培美曲塞和顺铂相比,其能延长上述患者群体的无进展生存期。 
 基于LUX-Lung 3和 LUX-Lung 6试验展开的最新安全性汇总分析证实阿法替尼的不良反应是可预测、可控和可逆的,且停药率较低。 

【研发进度】现已完成全部资料的整理、待报生产;中试合成工艺优化完成。

伊曲茶碱

伊曲茶碱及片 技术项目转让简介   

一、基本信息

1、药品名称:

通用名称:伊曲茶碱

CAS:155270-99-8

英文名称: istradefylline

汉语拼音:yiquchajian

化学名称:8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮

化学结构式:

分子式:  C20H24N4O4

分子量: 384.43

2、制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为伊曲茶碱片,规格20mg/片。

3、临床适用症

用于治疗早期PD症状,也可治疗PD患者的精神症状。

4、用法用量

本品为原料药,伊曲茶碱片用于口服。与左旋多巴合用,成人20mg/次,1次/日。根据病症可增加剂量至40mg/次,1次/日。

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品属化学药品注册分类3类。

6、国内外上市情况:

国外上市情况:

伊曲茶碱(istradefylline,KW6002)是由日本协和发酵株式会社研发,于2013年3月在日本批准上市,2013年已向FDA提交申请。伊曲茶碱是首个adenosineASA受体拮抗剂,其作为治疗帕金森药物已于2013年5月30日率先在日本上市(品牌名NOURIAST®)。

国内上市情况:未见

国内申报情况:仅一家申报,南京华威医药科技开发有限公司于2014年1月17申报

二、专利情况:

1、国外专利

US2009023755  (A1)

2、国内专利

专利号:CN103554109A

以上专利中的有关的制备方法可避开,制剂的制备均不构成阻碍。

三、市场分析及预测

1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析

根据世界卫生组织2007年的一份新报告显示,神经障碍,范围从癫痫到阿尔茨海默病、从中风到头痛,在世界范围影响多达10亿民众。神经障碍还包括脑损伤、神经感染、多发性硬化症和帕金森病。这份报告揭示,在全世界受影响的10亿民众中,有5000万人罹患癫痫,2400万人罹患阿尔茨海默病和其它痴呆。神经障碍影响所有国家的民众,不分年龄、性别、教育或收入。每年估计有680万人因神经障碍而死亡。随着全球人口老龄化,在发达国家和发展中国家均将感受到神经障碍的影响。

帕金森病是一种渐进的神经退行性疾病,主要症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常。左旋多巴被认为是目前治疗帕金森病最有效的药物,但使用5-10年以上,大部分患者会出现运动波动及运动障碍等并发症。目前帕金森病尚无根治的方法,目前已上市的帕金森病治疗药Istradefylline仍不能满足临床需求。 
    在整个治疗过程中,没有一种单一的治疗方法完全有效;因此应根据疾病不同阶段及病情的严重程度进行针对性治疗 , 在全球主要七大医药市场中(美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国),有150多万人遭受帕金森综合症(PD)的困扰。  

2、临床地位

伊曲茶碱是选择性的腺苷A2受体拮抗剂,能通过改变神经元的活动而改善PD患者的运动机能,临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。在动物帕金森病模型中,本品可改善其运动不能症状。给由MPTP诱导的帕金森病狨猴口服本品,可剂量依赖性的逆转其运动无能,其综合运动能力略有改善,且无异常运动。在相同的帕金森病模型中,本品对左旋多巴或选择性D1和D2受体激动剂联用,可增强这些拟多巴胺药物的抗帕金森病作用,尤其是与左旋多巴和喹吡罗联用,在猕猴帕金森病模型中,本品与左旋多巴和芐丝肼联用,可增强左旋多巴改善运动的药效,且并不加剧运动障碍症状。以上运用帕金森病动物模型的研究结果表明,本品的使用可以减少左旋多巴的用量,从而可以防止或延迟运动障碍的发生,另外,单用本品可对该疾病进行早期治疗。

伊曲茶碱(Istradefylline)是一种新的A2A受体拮抗剂,能明显缩短关期,延长开期,且耐受性和安全性良好。临床试验结果显示可显著降低左旋多巴治疗的剂末现象。它可单纯用于治疗早期PD症状,也可治疗PD患者的精神症状,如焦虑、抑郁等,还能逆转抗精神病药物引起的木僵。

四、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+3申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、综合分析:

(1)从产品特点来说,该药为选择性的腺苷A2受体拮抗剂,使得本品耐受性和安全性良好;

(2)从临床应用来说,帕金森病没有一种单一的治疗方法完全有效,因此,本品的上市生产将为治疗带来新的优势。

(4)可避开专利情况,不涉及知识产权问题;

(5)附加值高。

帕瑞昔布

帕瑞昔布及冻干   技术项目转让及简介

【药品名称】帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium for Injection)  
【化学名】N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。  
【 CAS号】 198470-85-8  
【注册分类】原料3.1类,制剂6类  
【规格】20mg/支,40mg/支。  
【适应症】用于手术后疼痛的短期治疗。在决定使用选择性COX-2抑制剂前,应评估患者的整体风险。  
【用法用量】推荐剂量为40 mg,静脉注射(IV)或肌肉注射(IM)给药,随后视需要间隔6-12小时给予20 mg或40mg,每天总剂量不超过80 mg。可直接进行快速静脉推注,或通过已有静脉通路给药。肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注。疗程不超过3天。  
【项目简介】  
帕瑞昔布是全球第一个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,由法玛西亚(Pharmacia)公司研制成功,商品名“特耐”,2002年初在欧洲获准上市,2008年进入中国市场,是伐地昔布的水溶性前体,属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药, 帕瑞昔布钠本身没有抑制COX一1和COX一2的作用,但帕瑞昔布钠注射后被肝酶迅速水解,转变成伐地昔布[4-(5一甲基一3一苯异唑一4一y1)苯磺酰胺]和丙酸。伐地昔布是高选择性COX-2抑制剂,对COX一2的抑制作用是COX-I的28000倍,而塞来昔布是375倍。在治疗浓度时帕瑞昔布能选择性抑制COX一2,抑制PGs的合成,发挥镇痛抗炎作用。临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗,也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。与阿片类药物相比,选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周和中枢COX-2表达,减少外周和中枢前列腺素的合成,抑制痛觉超敏,提高痛阈,具有双重镇痛优势。帕瑞昔布的镇痛疗效已经在麻醉科、骨科、妇科及普外科等多项研究中得到证实。而其快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合,为术后镇痛提供了更优选择。  
研究表明,帕瑞昔布钠起效快且镇痛作用持久,帕瑞昔布静注7分钟即可起效,作用维持时间可达12小时;单支剂量40mg静注优于吗啡4mg;单支40mg肌注优于吗啡6mg,与吗啡12mg相当。在安全性方面,与非选择性类固醇类抗炎药相比,帕瑞昔布具有良好的消化道安全性,不影响血小板聚集和出血时间,在非心血管手术中应用不增加心血管风险。  
【专利】有化合物专利,2017年到期,专利号:CN97193747.8。  
【国内外上市情况】国内有辉瑞制药有限公司2008年3月批进口,5月在国内获批进口分包装(大连辉瑞),上市规格:20mg/瓶、40mg/瓶。本品在欧洲、亚洲等大部份国家均有上市。  
【进度】待报生产  欢迎有意向企业来电垂询!联系方式:0531-88792816

依帕列净

依帕列净    新药技术转让

1、药品名称:

通用名称:依帕列净

英文名:Empagliflozin

CAS号:864070-44-0

汉语拼音:Yipaliejing

化学名称:(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇

化学结构式:

 

分子式:C23H27ClO7

分子量:450.91

2、制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为依帕列净片,规格10mg/片及25mg/片。

3、临床适用症

临床用于治疗成年II型糖尿病。

4、注册分类

由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发,EMA已批准上市,目前尚未在国内上市,按药品注册管理办法规定,本品属化学药品注册分类3类。

5、国内外上市情况:

(1)国外上市情况:

依帕列净为勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发,2014年3月21日,欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会建议批准钠葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂依帕列净(empagliflozin)用来治疗成年II型糖尿病患者。

依帕列净在美国的上市申请于3月5日被拒,原因是“勃林格殷格翰制药工厂有缺陷”( FDA提及的问题出自勃林格位于莱茵河畔的工厂。去年春天,FDA发出了一封警告信,责骂勃林格未能尽职调查该工厂生产的数个批次活性药物成分中出现大颗粒污染事件),但FDA并未提出开展新的临床研究。

国内上市情况:未见

国内申报情况:未见

6、原料及中间体情况

名称

化学结构

CAS号

Empagliflozin

(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇

 

864070-44-0

Empagliflozin 中间体I

(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃

 

915095-89-5

Empagliflozin 中间体II

(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃

 

915095-94-2

市场分析及预测

1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析

在人口老龄化及糖尿病发病率逐年升高的推动下,全球糖尿病用药市场将有望实现稳健增长,糖尿病是一种困扰全球的慢性高发疾病,据世界卫生组织统计,全世界有3.47亿人患有糖尿病,超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家,2004年,估计有340万人死于空腹高血糖带来的后果,2010年的估计死亡数字与之相似。据预测,到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。

据相关数据显示,到2017年糖尿病将成为发达国家第二大疾病领域,因此,研发管线中处于末期的产品的上市及随后的表现值得关注,SGLT2抑制剂Empagliflozin作为辅助药物结合饮食与锻炼用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制,它的研究上市将给糖尿病治疗现状带来不错的改善。

 2、临床地位

依帕列净作为肾脏钠葡萄糖共转运载体2 (SGLT2)抑制剂,能增加尿液中葡萄糖的排泄,因此能不依赖于β-细胞的功能降低血糖水平。一项涉及全球15个国家的随机、双盲、平行分组、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究结果提示,在伴2~3期慢性肾脏病(CKD)的II型糖尿病患者中,在其他降糖药物治疗效果不佳的情况下,加用钠葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂依帕列净(empagliflozin,25 mg或10 mg)治疗52周可显著改善HbA1c水平,其耐受性良好。然而,研究者谨慎表示,这一研究结果不适用于所有伴肾损伤的2型糖尿病患者。临床应用的不良反应较轻,常见的尿路感染有关不良事件多为轻度,在女性中多发。女性糖尿病患者原本就是尿路感染的危险因素。生殖器感染非常少见,且多为轻度,主要发生在女性中。在临床试验中,两个剂量的依帕列净均可导致有临床意义的血糖控制,体重减轻以及收缩压下降。

阿普斯特

阿普斯特及片     技术项目转让简介

一、基本信息

1、药品名称:

通用名称:阿普斯特

CAS:608141-41-9

英文名:Apremilast

汉语拼音:apusite

化学名称: (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮

分子式:C22H24N2O7S

分子量:460.5

2、制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为阿普斯特片,规格10mg,20mg,30mg。

3、临床适用症

适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。

4、用法用量

本品为原料药,阿普斯特用于口服。

(1)为减低胃肠道症状,按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量30mg每天2次。

1)第1天:早晨10 mg

2)第2天:早晨10 mg和傍晚10 mg

3)第3天:早晨10 mg和傍晚20 mg

4)第4天:早晨20 mg和傍晚20 mg

5)第5天:早晨20 mg和傍晚30 mg

6)第6天和其后:30 mg每天2次

(2)在严重肾受损中的剂量:

1)推荐剂量是30 mg每天1次

2)对初始剂量的点滴调整,利用下表1中列出仅是早晨时间表和跳过下午剂量。

表1:剂量点滴调整时间表

第1天

第2天

第3天

第4天

第5天

第6天

AM

AM

PM

AM

PM

AM

PM

AM

PM

AM

PM

10mg

10mg

10mg

10mg

20mg

20mg

20mg

20mg

30mg

30mg

30mg

 

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品属化学药品注册分类3类。

6、国内外上市情况:

国外上市情况:

2014年3月25日获美国FDA批准首个PDE-4抑制剂Otezla(apremilast中文药名:阿普斯特片)的新药上市治疗银屑病关节炎,Otezla是由新泽西州Summit的Celgene公司制造。

国内上市情况:未见

国内申报情况:无申报

二、专利情况:

1、国外专利

专利申请号:201010620532.7,本发明涉及作为apremilast类似物的新的取代的异吲哚啉-1,3-二酮衍生物,申请人: 康塞特医药品有限公司

美国专利: US 20100324108 A1

2、国内专利

专利号:CN102781443A,申请(专利权)人: 细胞基因公司

以上专利中的有关的制备方法可避开,制剂的制备均不构成阻碍。

三、市场分析及预测

1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析

 结节病是一种病因未明的疾病。结节病的特点是在一个或者多个器官系统中存在肉芽肿。最常见的累及部位是纵隔和肺门区域中的肺部和淋巴结。然而,结节病是一种全身性疾病以及各种器官系统或者组织都可能是主要的或者伴发的临床表现和发病的源头。结节病的临床发病病程是极其多变的,并且范围从自行消退的轻微甚至无症状的疾病到导致器官系统功能衰竭以及在1-5%的病例中导致死亡的慢性进行性疾病。虽然结节病的病因不明,但是大量的资料表明,免疫机制在疾病的发病机制中很重要。随着结节病进展,皮疫、结节性红斑和肉芽肿会生成。结节病引起的肉芽肿或纤维化会遍及全身,并可能影响重要器官,如肺、心脏、神经系统、肝脏或肾脏的功能。在这些情况下,结节病可以是致命的。目前缺乏一种食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗结节病的治疗药物,许多患者无法忍受标准的皮质类固醇疗法的副作用。此外,结节病的很多病例难以用标准疗法治疗。因此,需要可用于治疗结节病患者的新方法和新组合物。

银屑病关节炎(PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病,有银屑病皮疹并伴有关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和(或)脊柱炎,病程迁延,易复发。晚期可有关节强直。约75%的患者皮疹出现在关节炎之前,同时出现者约15%,皮疹出现在关节炎后的患者约10%。该病可发生于任何年龄,高峰年龄为30~50岁,无性别差异,但脊柱受累以男性较多。

目前的治疗方法有:一般治疗、药物治疗及手术治疗。药物治疗药物的选择除抗疟药尚有争议外,其他与类风湿关节炎治疗相似。主要有以下6类:

(1)非甾类抗炎药(NSAIDs);

(2)慢作用抗风湿药(DMARDs)以下简述几种常用的DMARDs:甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特;

(3)依曲替酯;

(4)糖皮质激素;

(5)植物药制剂(雷公藤);

(6)局部用药关节腔注射长效皮质激素类药物、银屑病皮损局部用药。

2、临床地位

阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂对环单磷酸腺苷(cAMP)特异性。PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加。阿普斯特在银屑病关节炎发挥的治疗作用的特异性机制尚未明确确定。阿普斯特(apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂,临床开发类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症,此次FDA批准第一个适应症--成人活动性银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)。三项临床试验评价了apremilast治疗PsA的安全性和有效性,apremilast组与安慰剂组的ACR20应答率分别为32-41%、18-19%。阿普斯特是一个全新作用机制的口服抗风湿药物,与目前临床常用的anti-TNF单抗有区别,EvaluatePharma预测2018年销售额为12.19亿美元。

四、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+3申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、技术成熟度:该品种原料属于常规的合成反应,没有其他特殊工艺反应,技术相对比较成熟。

4、综合分析:

(1)从药代动力学来说,阿普斯特口服时被吸收有绝对生物利用度,药物在人中被广泛代谢,不易造成药物积累,不良反应较少,安全性高;

(2)从产品特点来说,该药为磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制剂,使得本治疗领域药物的发展得到突破;

(3)从临床应用来说,结节病的很多病例难以用标准疗法治疗,因此,阿普斯特的将提供新的治疗选择。

(4)可避开专利情况,不涉及知识产权问题;

(5)附加值高。

依鲁替尼

依鲁替尼   新药技术项目转让简介

一、基本信息

1、药品名称:

通用名称:依鲁替尼

英文名:ibrutinib

CAS号:936563-96-1

汉语拼音:yilutini

化学名称:1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

化学结构式:

分子式:C25H24N6O2

分子量:440.50

2、制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为依鲁替尼胶囊,规格为140mg。

3、临床适用症

临床用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL),也可用于套细胞淋巴癌(MCL)。

4、用法用量

本品为原料药,依鲁替尼胶囊用于口服。

MCL:560mg/次,1次/日(每次4颗胶囊,1次/日)。

CLL:420 mg/次,1次/日(每次3颗胶囊,1次/日)。

注:请勿打开、打破或咀嚼胶囊。

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品属化学药品注册分类3类。

5、国内外上市情况:

(1)国外上市情况:

Imbruvica是首个每日一次、单一制剂、口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,由强生和Pharmacyclics公司联合开发和商业化。于2013年11月13日被FDA批准用于套细胞淋巴癌,2014年2月12日被批准增加适应症,用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

此前,Imbruvica治疗CLL和MCL适应症均已授予优先审查资格,并根据FDA的加速批准程序批准。这2个适应症的获批,均基于整体缓解率(ORR)数据,该药对存活或疾病相关症状改善的数据尚未建立。同时,Imbruvica也是FDA授予突破性疗法认定并获批的首批药物之一。

国内上市情况:未见

国内申报情况:未见

二、专利情况:

1、国外专利

WO2008039218(化合物);WO2013003629(用途)

2、国内专利

国内无相关专利。

三、市场分析及预测

1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析

慢性淋巴细胞白血病是一种相对少见的恶性肿瘤,大约占所有癌症的0.8%。慢性淋巴细胞白血病可以发生于任何年龄的人群,但以60岁以上的人群最常见,男性比女性更常见。

套细胞淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%。这类淋巴瘤以前归在其他亚型中,只有最近十余年才被认识到是一类独立疾病。

美国每年大约有1.6万人被诊断为慢性淋巴细胞性白血病,目前该疾病的标准治疗通常是化疗。然而,好多慢性淋巴细胞性白血病老年患者无法容忍激进的治疗,而染色体17p缺失引起的恶性肿瘤患者通常对治疗没有响应。

目前,对于慢性淋巴细胞白血病以及套细胞淋巴癌的治疗仍然没有标准疗法,治疗效果仍达不到预期,临床用药需求不断加大,临床上急需疗效确切的治疗药物。

2、临床地位

2013年11月13日,美国食品药品管理局(USFDA)已批准Ibrutinib(商标名 IMBRUVICA)作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物,适用于之前用其他手段治疗过的套细胞淋巴癌患者,标志着该药物正式进入市场化运营阶段。

Ibrutinib是一种名为Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药。BTK是细胞生理活动中的一个重要蛋白,参与介导调控B细胞成熟和生存的胞内信号通路。在恶性B细胞中,B细胞受体信号通路过度活跃,该信号通路即包括BTK。Ibrutinib能够与BTK形成强有力的共价键,从而抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输,从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。

Ibrutinib早先由Pharmacyclics公司单独开发。2011年,强生(JNJ)旗下子公司杨森制药(Jassen)通过先期支付1.5亿美元而获得与Pharma -cyclics公司合作开发的权利。这款药物于今年2月份已被FDA授予突破性治疗药物资格。

杨森制药于7月份向FDA提交了这款药物的上市申请,该药物用于治疗两种B细胞恶性肿瘤,即作为二线治疗药物用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和套细胞淋巴癌(MCL)治疗。10月份,杨森制药再次宣布,已向欧洲药品管理局(EMA)提交了抗癌药物Ibrutinib的上市许可申请(MAA),寻求批准用于上述三种血液性肿瘤的治疗。

此次Ibrutinib用于治疗套细胞淋巴癌获得批准是在对111名之前经历过治疗的患者进行全面试验的基础上做出的。药物效用结果显示,Ibrutinib在上述111名被试中的总体应答率高达65.8%,完全应答率达到17%,另有49%的患者为部分应答。持续应答时间的中值为17.5个月。

在临床试验中,Ibrutinib已证实有较高的总体响应和持续响应,不论染色体17p状态如何。因此,Ibrutinib的批准将为相关的患者带来福音。

早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约5亿美元,其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症,而目前该适应症正在进行三项期临床试验。Ibrutinib在治疗套细胞淋巴癌领域的首先批准相信会让处于III临床试验的其他几种适应症被批准的希望大增。

四、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3 +3申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、综合分析:

(1)从疗效和安全性来说,该药物有较高的总体响应和持续响应,疗效确切,不良反应较轻,耐受性好;

(2)从产品特点来说,该药为BTK抑制剂的首创新药,也是FDA授予突破性疗法认定并获批的首批药物之一,其良好的治疗效果得到了临床验证;

(3)从市场需求来说,癌症发病率高,临床需求量大,此药的治疗优势将使其占据有力市场;

(4)不涉及知识产权问题;

(5)附加值高。

瑞格非尼

一、基本信息

【项目名称】瑞戈非尼及瑞戈非尼片

通用名:瑞戈非尼

中文别名:4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺

英文名:Regorafenib

CAS :  755037-03-7

分子式:C21H15N4O3F4CL.HCL

分子量:519.27634

【剂    型】原料、片剂

【注册分类】化药3.1类

【规    格】40mg

【适 应 症】治疗经治疗后进展和播散至机体其他部位(转移)结肠直肠癌患者

【原研厂商】BAYER(拜耳)

【国内外批准及上市情况】

初次上市国家:美国

初次上市时间:2012年9月27日比目标日期提前一个月完成优先审评

其他上市国家:日本(2013年3月25日)

【在审评情况】

国内目前拜耳提交了进口注册申请,分别是瑞戈非尼薄膜衣片(JXHL1200304)和瑞戈非尼片(JXHL1300096和JXHL1300094),已批临床。国内没有其他厂家提交新药注册申请。

二、项目简介

2012年9月27日,2013年2月25日,regorafenib分别获得FDA批准用于结直肠癌(大肠癌)治疗以及胃肠道间质瘤治疗(该药物因用于治疗罕有疾病而同时获得孤儿药资格)。

瑞戈非尼正步入销售快速增长期,2013年第二季度这款产品实现6100万美元的销售收入,与今年第一季度相比增长15%,拜耳预测这款药物的年销售峰值将会达到10亿美元。

三、专利及知识产权

化合物专利到期时间为2024年7月;晶型专利到期时间为2027年7月。

依度沙班

依度沙班    项目技术转让

一、基本信息

1、药品名称

通用名称:甲苯磺酸依度沙班水合物

上市商品名称:Lixiana

CAS号 :480449-70-5;480449-71-6(对苯磺酸盐)

英文名称:Edoxaban Tosilate Hydrate

汉语拼音:Jiabenhuangsuan Yidushaban Shuihewu

化学结构式:

 

2、剂型、规格

本品为原料药,制剂为依度沙班片,规格为15mg、30mg和60mg。

3、适用症

3.1用于在非瓣膜性心房纤维性颤动患者预防局部缺血性中风和全身性栓塞;

3.2用于静脉血栓塞(肺部血栓栓塞和深静脉血栓的形成)的治疗和复发预防;

3.3用于接受下肢骨科手术(全膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋部骨折手术(HFS))患者预防静脉血栓栓塞(VTE)。

4、用法用量

4.1用于在非瓣膜性心房纤维性颤动患者预防局部缺血性中风和全身性栓塞;

用于静脉血栓塞(肺部血栓栓塞和深静脉血栓的形成)的治疗和复发预防;

通常成人口服本品如下用量,1次/日。

体重≤60kg,30mg;体重超过60kg,根据肾功能调整日用药量为60mg。

4.2用于接受下肢骨科手术(全膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋部骨折手术(HFS))患者预防静脉血栓栓塞(VTE)

通常成人口服本品30mg,1次/日。

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品原料药属化学药品注册分类3类,制剂属化学药品注册分类3类。

6、国内外上市情况

国外上市情况:依度沙班对苯甲酸盐水合物是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药。2011年4月获得批准,2011年7月在日本上市并被基本药品目录收录。

国内上市情况:暂无进口及注册申请。

二、专利情况

暂无相关专利。

三、立题依据

1、立题背景

深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)统称为静脉血栓栓塞(VTE),是继冠状动脉疾病、中风之后的第3种最常见心血管疾病。在美国,每年约有90万例VTE事件,其中约1/3患者死于PE。此外,大约有1/3的VTE患者会在10年内复发。静脉血栓栓塞症(VTE)为癌症患者的主要并发症,在我国的发生率为4%~20%。癌症患者DVT的风险增加数倍,住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。全球每年死于心脑血管疾病的人数达1200万人,接近世界总死亡人数的1/4。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上,存活的患者75%致残,其中40%以上重残。血栓的形成难以监测,复发率很高,致残率很高,脑血栓5年内平均复发率在40% 以上,对血栓性疾病来说,预防治疗也非常重要。目前,急性VTE患者的标准护理是抗凝治疗。

根据拜耳公司和巴莱克资本公司的预测,到2016年,全球抗凝药物市场销售额将达到150亿美元,其中,新的口服Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂将占据55%的市场份额,依诺肝素钠和其他注射用抗凝剂将占45%。到2021年,口服抗凝药物的全球市场销售额将达到120亿美元,届时,华法林的全球销售额将降低为零。此外,巴克莱资本公司预测,到2021年,全球抗凝药物市场容量将达200亿美元,口服与注射用抗凝药物市场份额分别为75%和25%;2016~2021年,全球抗凝药物市场增长率将高达33%。

随着人口老龄化趋势渐显以及心血管疾病发病率的增加,现行抗凝金标准药物已经不适应和满足疾病的治疗需求。陆续改善的新药物获准上市是必然趋势,预计未来抗凝药的,市场结构将发生变化。

根据2009年《自然》的预测,抗凝药物的全球市场容量将从2008年的约60亿美元增长到2014年的超过90亿美元。而垄断抗凝药市场半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代,并逐渐淡出市场。据了解,上述两类药物的研发已经到了炙手可热的地步。

 抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药,其中,只有抗凝血药和抗血小板聚集药物有望成为抗血栓药物市场的佼佼者。在抗凝血药物中,维生素K拮抗剂(代表药物华法林)和肝素一直以来统领该市场,而直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂作为后起之秀将会扮演越来越重要的角色。

现有抗凝血药物的缺陷以及强有力的市场机会将驱动抗凝血药物的发展,而那些疗效至少与现有抗凝血药物相当,安全性(尤其是降低出血风险)更佳且使用方便(可供口服,尤其是可长期使用)的新型抗凝血药物将在这一领域占有更多优势并将获得更多商业机会。近年已经上市的抗凝血药物主要有直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂两类。

直接凝血酶抑制剂的代表品种:水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班和迭比加群酯。

间接Xa因子抑制剂的代表品种:磺达肝癸钠

直接Xa因子抑制剂的代表品种:利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班

依度沙班由日本第一制药三共株式会社开发,于2011年4月22日获得日本厚生省的批准,目前获批的适应症为预防骨科大手术后静脉血栓栓塞包括膝关节全置手术、股关节全置手术以及股关节骨折手术。2012年,第一三共公司在奥兰多美国血液病学会(ASH)年会上披露的edoxaban用于髋关节置换患者的Ⅲ期临床试验结果为阳性,而且证实,口服依度沙班预防VTE的疗效要优于依诺肝素。

2011年.edoxaban的全球销售额为1600万美元。目前国内还没有依度沙班的产品上市,也无厂家申报(包括进口和国产)。

2、临床地位

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药,为凝血因子X(FXa)阻滞剂。凝血过程中,活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa),促使纤维蛋白形成,由此形成血栓,因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物,其对FXa的选择性比FIIa高104倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE,且安全可靠。  凝血过程中的最终产物纤维蛋白和红细胞是构成静脉血栓的主体。FXa的作用是将凝血酶原激活成为凝血酶,凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。一分子FXa在1分钟内即可致138分子凝血酶分子产生,除凝血酶原外,FXa还会激活凝血因子Ⅴ、凝血因子VII和C蛋白。在体外,本品竞争性、选择性地抑制FXa,而对其他相关凝血因子的丝氨酸蛋白酶的抑制活性较弱。  在日本及台湾对接受全膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋关节骨折手术(HFS)患者进行依度沙班临床试验,依度沙班各组抑制VTE发生的作用均显著优于安慰剂组、与依诺肝素钠组相当。大出血或临床意义上严重出血的发生率,各给药组间无明显差异。主要不良反应为出血(尿潜血阳性、皮下出血、伤口出血等)、γ-GTP升高、ALT升高,其他不良反应有头痛、腹泻、出疹子、瘙痒、浮肿、发热等。安全性实验结果表明,依度沙班对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、肾功能的影响很小。

就依度沙班而言,也有临床研究证实其预防VTE的疗效要优于依诺肝素.但由于本品目前仅在日本获批,且关于房颤患者预防中风和系统性栓塞的临床研究还在进行中,所以,目前将依度沙班与其他抗凝药进行直接对比的文献和观点很少。
四、市场前景

    依度沙班是日本上市的首个口服给药的抗凝药物,在全球也是首次问世。本品通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的目的,临床开发验证了其良好的耐受性、口服吸收性及抗凝血活性,在日本、台湾地区进行的临床试验均证实本品抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE的有效性及安全性。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加,对抗凝药物的需求不断增加,FXa直接抑制剂是抗凝药的发展趋势,很多已在国外获准上市,相信这类药会使更多患者获益。FXa抑制剂的全球市场容量将从2008年的约60亿美元增长到2014年的超过90亿美元。依度沙班为直接FXa抑制剂,而FXa正是当今开发新一代抗凝药物的主要靶点;口服给药为临床用药提供方便;临床试验验证了本品安全有效。因此,本品将在抗凝药物领域占有更多的优势因而获得更多的商业机会。

五、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+3申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、专利分析:暂无专利保护,可不涉及专利侵权等问题。

4、综合分析:

(1)从临床优势来说,为日本首个上市的口服给药途径的抗凝药物,服药便利,耐受性好、口服吸收性及抗凝血活性好等优点;

(2)从风险性来说,该药目前只在日本上市,临床对比结果较少,市场竞争力难以准确评价;

(3)从市场前景来说,患者人群巨大,市场价值高。

达比加群酯

达比加群酯    项目技术转让

一、基本信息

1、药品名称

通用名称:达比加群酯甲磺酸盐

上市商品名称:Pradaxa

CAS号 :872728-81-9(游离碱CAS:211915-06-9)

英文名称:Dabigatran etexilate mesylate

汉语拼音:Dabijiaqunzhi Jiahuangsuanyan

化学结构式:

 

分 子 式:C34H41N7O5·CH4O3S

分 子 量:723.86

理化性质:本品为类白色至淡黄色粉末。

2、剂型、规格

制剂为达比加群酯胶囊,欧盟上市规格为75mg、110mg和150mg;美国上市规格为75mg和150mg

3、适用症

(1)用于降低非膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险;

(2)用于已服用胃肠抗凝药5-10天的患者中深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的治疗

(3)降低先前治疗的DVT和PE患者的复发率。

4、用法用量

4.1非膜性房颤患者用药

(1)对CrCl>30 mL/min患者:150mg口服,每天2次

(2)对CrCl 15-30 mL/min患者:75mg口服,每天2次

4.2治疗及降低DVT和PE复发率的用药

(1)对服用胃肠抗凝药5-10天CrCl>30 mL/min的患者:150mg口服,每天2次

(2)指导患者不要咀嚼,弄碎,或打开胶囊

(3)转换至或从其它口服或非肠道抗凝剂的建议仔细检查

(4)当可能时在损伤性或手术操作前暂时停止PRADAXA,然后立即在开始

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品原料药属化学药品注册分类3类,制剂属化学药品注册分类6类。

6、国内外上市情况

国外上市情况:达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的新型抗凝血药物。该药于2008年4月首先在德国和英国上市,商品名为Pradaxa。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药,是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。2008年,欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓(VTE)。 2010年10月19日,美国食品与药品管理局FDA正式批准达比加群酯上市销售,适应症为降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。2013年8月29日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)8月28日宣布,FDA已接受审查Pradaxa(dabigatran,达比加群酯)用于深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)患者治疗的补充新药申请(sNDA)。

国内上市情况:原研勃林格殷格翰公司申请进口已于2013年2月获准上市。

二、专利情况

1、国外专利

专利名称

专利号

申请时间

专利权人

专利类型

取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途

ZL98802623.

1998.2.16

贝林格尔英格海姆法玛公司

化合物及用途专利

 

2、国内专利

专利名称

专利公开号

申请时间

专利权人

专利类型

一种制备达比加群酯的中间体及其制备方法和应用

CN102850327B

2012.6.19

上海现代制药股份有限公司;上海现代制药海门有限公司;

合成专利

达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法

CN102633713A

2012.3.22

南京工业大学;南京康瑞医药化工有限公司;

合成专利

 

三、立题依据

1、立题背景

深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)统称为静脉血栓栓塞(VTE),是继冠状动脉疾病、中风之后的第3种最常见心血管疾病。在美国,每年约有90万例VTE事件,其中约1/3患者死于PE。此外,大约有1/3的VTE患者会在10年内复发。静脉血栓栓塞症(VTE)为癌症患者的主要并发症,在我国的发生率为4%~20%。癌症患者DVT的风险增加数倍,住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。全球每年死于心脑血管疾病的人数达1200万人,接近世界总死亡人数的1/4。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上,存活的患者75%致残,其中40%以上重残。血栓的形成难以监测,复发率很高,致残率很高,脑血栓5年内平均复发率在40% 以上,对血栓性疾病来说,预防治疗也非常重要。目前,急性VTE患者的标准护理是抗凝治疗。

临床上常用的抗凝药物主要分为以下几类:

(1)阻止纤维蛋白形成的药物:肝素、华法令、香豆乙酯、蚯激酶等;

(2)促进纤维蛋白溶解的药物:尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等;

(3)抗血小板药物:阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登

临床常用的包括非肠道用药抗凝血剂(如肝素)、香豆素抗凝血剂类(如华法林)、抗血小板凝集药物(如阿司匹林)等。普通肝素类在30年代开始用于临床,虽然其起效迅速,但是因注射或输注个体差异大,治疗窗窄,有发生肝素诱导血小板减少的风险,因此需要血小板检测;40年代应用于临床的华法林虽然有效且口服方便无肝素诱导血小板减少的风险,但是仍然有起效缓慢、治疗窗窄、在降低卒中风险的同时可能导致出血风险,需频繁监测凝血功能并调整药物剂量,可能与多种食物、药物相互作用等缺点,这都在一定程度上限制了心房颤动患者抗凝治疗的依从性;80年代低分子肝素进入临床,它具有有效而安全、快速起效及可预期,治疗窗宽广等优点,但是因是注射剂,不可避免的具有肝素诱导血小板减少的风险;因此临床上急需口服稳定且安全的抗凝药。2008年上市的达比加群为直接凝血酶抑制剂,其前体药物为达比加群酯在体内可完全转化为活性成分达比加群,它具有与食物之间无相互作用、预防VTE临床疗效及安全性与依诺肝素相似的特点。

2、药理毒理

达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂,是达比加群的前体药物,属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后,在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离,发挥可逆的抗凝作用。 口服本品后,达比加群的绝对生物利用度为3%~7%, 血药浓度最快在口服1 h达峰,半衰期14‐17 h,多次给药3d后血药浓度达稳态。口服去胶囊壳的本品比完整的胶囊剂型的生物利用度高,因此,胶囊不得咀嚼、掰开或压碎后服用。

3、临床应用及其优点

2010年美国心脏病学年会(ACC)公布的一项RE-LY研究的亚组分析结果表明,无论患者处于何种卒中风险,与目前的标准治疗华法林相比,达比加群酯均能进一步降低房颤患者的卒中风险。

在预防全髋/膝关节置换术后深静脉血栓方面,达比加群酯至少与依诺肝素疗效相似,但不优于较高剂量的依诺肝素,较大剂量的达比加群酯与依诺肝素疗效同等,安全性类似。

与华法林相比,达比加群酯150mg,2次/d能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率,大出血事件的发生率则与华法林相当,达比加群酯110mg在降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率方面与华法林相当,且比华法林更能显著降低大出血事件的发生率。性冠状动脉综合征患者在常规应用阿司匹林和氯吡格雷的基础上合用达比加群酯,其出血发生率较低且可能具有剂量依赖性,耐受性良好。

达比加群酯具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性,临床应用前景乐观,对预防深静脉血栓和肺动脉栓塞有较好的作用。其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。

四、市场前景

1、风险性评估

达比加群酯具有如下劣势:

 = 1 \* GB3 ①与华法林相比,日治疗价格高;

②不便利性:每日服药2次,且将达比加群酯从特制的含干燥剂的包装中取

出药效仅保持数天;

③无解毒剂:无相应的解毒剂可以逆转其抗凝作用;

④副作用:与华法林相比,更易发生胃肠道出血;同时也有报道会出现过敏

副作用;

上市不良反应及其风险:

①上市应用后日益增加的出血副作用的报道,甚至出现了死亡病例,从2008年3月到2011年10月31日,全球共报道了260起致命的出血事件。

②市场风险:来自于抗凝系统多个药物的市场冲击:比伐卢定、重组水蛭素和肝素类药物以及华法林的冲突;来自于磺达肝癸钠和利伐沙班的市场冲击;

2、治疗优势及前景

根据拜耳公司和巴莱克资本公司的预测,到2016年,全球抗凝药物市场销售额将达到150亿美元,其中,新的口服Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂将占据55%的市场份额,依诺肝素钠和其他注射用抗凝剂将占45%。到2021年,口服抗凝药物的全球市场销售额将达到120亿美元,届时,华法林的全球销售额将降低为零。此外,巴克莱资本公司预测,到2021年,全球抗凝药物市场容量将达200亿美元,口服与注射用抗凝药物市场份额分别为75%和25%;2016~2021年,全球抗凝药物市场增长率将高达33%。

达比加群是50年以来被FDA首个批准的新型口服抗凝药,达比加群酯的疗效和安全性,已得到近50年来全球各大型心房颤动预后临床试验研究支持,这也是达比加群酯获得多国新药注册的重要依据。达比加群酯治疗过程中无需常规血液学监测及剂量调整,不受食物影响,对于合并使用多种药物的心房颤动患者来说,显然是更为理想的口服抗凝药物。抗血栓药分为抗凝血药,抗血小板药和溶血栓药物三大类,其中抗血小板药物占了62.49%%的市场份额,是抗血栓药物领域的主导品种,抗凝血药物占29.05%,溶血栓药物仅占8.00%。血栓性疾病用药市场占有率最高的是华法林,但由于价格低廉,市场份额一直不高,达比加群酯是继华法林后第二个口服抗凝药,且克服了华法林生物利用度低,用药需监测等缺点,有望取代华法林成为市场占有率最高的一个产品。

迄今为止,达比加群酯已在全球81个国家获批,已成为具有丰富的临床应用经验的新型口服抗凝药物,目前达比加群酯在全球已累积超过一百三十万患者的使用经验,据勃林格殷格翰数据,Pradaxa在2012年全年的全球销售达到了11亿欧元。由于达比加群酯国内刚上市,在国外市场上,在美国和拉丁美洲,增长率为47.9%和92.6%,在欧洲市场上,增长率已经达到了200%,全球的总体增长率为81%,仅仅用了3年时间,销售收入已经达到了近15亿美元,一方面说明了市场对于达比加群酯的认可,另一方面达比加群酯替代华法林的进度也是相当快的。根据Evaluatepharm公司提供的数据,2011年,全球抗凝药物排名前5位的产品中,小分子肝素类产品依诺肝素49%整个抗凝药物市场份额的49%,排名前两位;达比加群酯占据了l1%的市场份额,排名第三;比伐卢定和磺达肝癸钠分别占据6%和5%,排名第四和第五。市场估计达比加群酯有成为重磅炸弹的潜力,预计最高销售收入将达到90亿美元左右。达比加群酯的市场前景广阔,值得深入研究开发。

五、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+6申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、专利分析:国外专利将于2018年2月到期,研制申报届时可不涉及专利侵权等问题。

4、综合分析:

(1)从临床优势来说,为首个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物,服药便利,无需注射,疗效确切,剂量确定,患者无需接受凝血监测以及与食物等无相互作用等优点;

(2)从风险性来说,该药易发生胃肠道出血的不良反应且在市场竞争中对手繁多;

(3)从市场前景来说,达比加群市场接受率高,占领市场迅速,后劲十足,将成为抗凝剂市场的潜力重磅炸弹;

(4)市场定位高,附加值高。

氢溴酸沃替西汀

氢溴酸沃替西汀  项目技术转让

一、基本信息

1、药品名称

通用名称:氢溴酸沃替西汀

上市商品名称:Brintellix

CAS号:960203-27-4;508233-74-7(游离碱)

英文名称:Vortioxetine Hydrobromide

汉语拼音:Qingxiusuan Wotixiting

化学名称:1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氢溴酸盐

化学结构式:

 

化学式:C18H22N2S·HBr

分子量:379.36

理化性质:本品为白色至类白色固体。

2、剂型规格

本品为原料药,制剂为片剂,规格为5mg,10mg,15mg,20mg。

3、注册分类

按药品注册管理办法规定,氢溴酸沃替西汀及其片剂均属化学药品注册分类3.1类。

4、临床适用症

用于成人重症抑郁障碍(MDD)的治疗。

5、用法用量

本品为原料药,氢溴酸沃替西汀片用于口服。

(1)    推荐开始剂量是10mg/次, 1次/日;

(2)       耐受本品时,耐受剂量增加至20 mg/日; 

(3)    对不能耐受较高剂量的患者应考虑给予5mg/日;

(4)    本品可突然停药。但是建议完全终止前1周由15mg/日或20mg/日剂量减低至10mg/日;

(5)    在CYP2D6代谢差的患者中最大推荐剂量为10mg/日。

二、专利情况

1、国外专利

专利名称

专利号

申请日

专利权人

专利类型

Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors  

US7144884(B2)

2002.10.2

H.Lundbeck A/S,Copenhagen-Valby(DK)

化合物专利

2、国内专利

专利名称

专利号

申请日

专利权人

专利类型

作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物

CN1561336A

2002.10.2

H·隆德贝克有限公司

化合物专利

三、国内外上市情况

1、国外上市情况:美国2013年9月30日上市,FDA批准武田制药与丹麦灵北制药共同研发的沃替西汀(vortioxetine)用于治疗成人重度抑郁症( MDD)。同年10月欧洲药品管理局 (EMA) 下属人用药物委员会 (CHMP) 建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可。该药于 12 月份供货,但计划在 2014 年 1 月正式投放市场。 

2、 国内上市情况:截止到2014年9月份,有3家企业申报。

四、市场分析及预测

1、立题背景

世界卫生组织发布的报告显示,全球有超过3.5亿人患有抑郁性疾病,治愈率与发病率的落差导致抑郁症患者人数呈现逐年增长的态势。抑郁症不同于通常的情绪波动和对日常生活中挑战产生的短暂情绪反应。尤其是,长期的中度或重度抑郁症可能成为一个严重的疾患。患者可能会受极大影响,在工作中以及在学校和家中表现不佳。最严重时,抑郁症可引致自杀。每年自杀死亡人数估计高达100万人。虽然对抑郁症已有行之有效的治疗办法,但全球只有不足一半的患者(在一些国家中仅有不到10%的患者)接受有效治疗。影响有效治疗的因素有:缺乏资源,缺乏训练有素的卫生保健人员,以及社会对精神疾患的歧视等。根据IMS的统计数据,全球精神疾病用药规模已经超过360亿美元,占药品销售总额的5%。抑郁症及相关精神疾病治疗市场的升温,直接刺激了制药开发热情。但是,随着抑郁症治疗市场品牌药物专利期满,以及通用名仿制药物的激烈竞争,百优解、赛乐特、怡诺思、左洛复等专利药的销售急转直下,也导致近几年抑郁症治疗市场销售额逐年下滑。2013年,全球七大药市500强药品市场上,抑郁症用药总销售额为95亿美元,比上一年下滑1.02%。近两年,抗抑郁新药的上市,或将使下滑局面峰回路转。国外分析家预测,2020年该类药物市场规模仍将达到140亿美元,抑郁症药物市场将成为中枢神经系统疾病领域最大的分支。

重型抑郁症(MDD)的主要特征为心境改变及其他一系列的症状,对患者的工作能力、睡眠、学习、饮食及享受当下的快乐产生困扰。抑郁症状可在一生中多次复发,但部分患者也可能仅经历一次。MDD的其它体征和症状包括对日常活动失去兴趣、体重或饮食发生明显变化、失眠或嗜睡、坐立不安/来回走动、疲劳、罪恶感或无价值感、思维迟缓、注意受损、自杀未遂或自杀想法。并非所有MDD患者均经历相同的症状。

抗抑郁药是众多精神药物的一个大类,主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。常见的第一代抗抑郁药物有两种,即单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁药(TCA)。

鉴于药物对个体的影响不同,抗抑郁治疗选择的多样化是很重要的,随着临床的深入研究使得新药发展很快,新药层出不穷,如万拉法星、萘法唑酮等,但目前仍以选择性五羟色胺(5-HT)再摄取抑剂为主,临床应用这类药物也最多最广。氢溴酸沃替西汀作为五羟色胺再摄取的抑制剂,在目前的临床中提供了更多的用药选择,丰富了选择的多样性。

2、药理作用

氢溴酸沃替西汀可抑制五羟色胺再摄取,具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B 受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D 及5-HT7 受体拮抗剂的作用。沃替西汀作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用,主要调节五羟色胺,推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。每种作用机制的相对贡献尚未确定。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。

3、临床地位、优势及前景

在6项临床研究中,MDD成人患者被随机给予Brintellix或安慰剂,这6项临床研究证实Brintellix可有效抗抑郁。另有一项临床研究显示,Brintellix降低了患者治疗后复发的可能性。这些研究在美国及其它国家完成。灵北公司说,在最近的一项研究中,经过四周的治疗,证明Brintellix比阿戈美拉汀更显著有效。据临床试验报道,Brintellix最常见的副作用包括恶心、便秘及呕吐。Brintellix与其它抗抑郁药均有黑框警告及用药指南,以提醒患者和医生,这些抗抑郁药在初始治疗期间可能增加儿童、青少年及18至24岁青壮年自杀观念及行为的风险;而研究显示,24岁以上成年人的自杀风险似乎没有增加,而65岁及以上年龄成年患者的该风险或降低。开始抗抑郁治疗时,应严密监测患者的病情恶化及自杀行为。

氢溴酸沃替西汀是丹麦第二大制药商灵北(lundbeck)用于抵消另一种抗抑郁药来士普(Lexapro)销售的下降,2011年,来士普位居美国处方药排名第16位,处方量达到2370.7万张,销售额为21.31亿美元。在美国,来士普(Lexapro)2012年3月失去专利保护,来士普的销售市场将受很大影响。

全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司—决策资源公司(Decision Resources)日前发布报告预测,在2022年,灵北和武田的新兴抗抑郁药沃替西汀Brintellix在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据,鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性,Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成年30亿美元,尽管舆论预测2016年的销售额将为更为温和的5亿美元。

五、综合分析:

(1)从疗效和安全性来说,该药物疗效确切,复发的可能性低,常见的不良反应包括恶心、便秘及呕吐,耐受性好;

(2)从产品特点来说,本品作为五羟色胺再摄取抑制剂,用于治疗成人重度抑郁症( MDD),使得本治疗领域药物的选择多样性增加;

(3)从市场需求来说,精神疾病用药时间长,易反复,临床需求量大;

(4)国内专利较少,不涉及知识产权问题;

(5)产品附加值高。

曲格列汀

曲格列汀  项目技术转让

一、基本信息

1、药品名称

通用名称:曲格列汀

CAS号 :865759-25-7;1029877-94-8(琥珀酸盐)

英文名称:Trelagliptin

汉语拼音:Qugelieting

化学结构式:

 

分 子 量:357.38

2、剂型

本品为原料药,制剂为曲格列汀片。

3、适用症

用于治疗 = 2 \* ROMAN II型糖尿病。

4、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品原料药及其制剂均属化学药品注册分类3.1类。

5、国内外上市情况

国外上市情况:武田制药(Takeda)在2014年3月7日宣布已向已向日本劳动福利部(MHLW)提交了糖尿病类新药trelagliptinsuccinate(曲格列汀琥珀酸盐,开发代码:SYR-472)的新药申请(NDA),该药用于 = 2 \* ROMAN II型糖尿病的治疗。预计将于2014年底获得上市批准。

国内上市情况:暂无进口及临床申报。

二、专利情况

国内外暂无相关专利。

三、立题依据

1、立题背景

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损,或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖,导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病是一种困扰全球的慢性高发疾病,据世界卫生组织统计,全世界有3.47亿人患有糖尿病,超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家,2004年,估计有340万人死于空腹高血糖带来的后果,2010年的估计死亡数字与之相似。据预测,到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。

糖尿病的发病原因主要包括遗传因素和环境因素I型或II型糖尿病均存在明显的遗传异质性。糖尿病存在家族发病倾向,1/4~1/2患者有糖尿病家族史。临床上至少有60种以上的遗传综合征可伴有糖尿病。进食过多,体力活动减少导致的肥胖是II型糖尿病最主要的环境因素,使具有II型糖尿病遗传易感性的个体容易发病。I型糖尿病患者存在免疫系统异常,在某些病毒如柯萨奇病毒,风疹病毒,腮腺病毒等感染后导致自身免疫反应,破坏胰岛素β细胞。I型糖尿病通常发生在儿童及青少年期,病人为了生存需要终生注射胰岛素。II型糖尿病通常发生在成人,它与肥胖症、缺乏身体活动以及与不健康饮食有关。这是更为常见的糖尿病类型(占全世界糖尿病病例的90%)。疾病治疗可能涉及单纯是生活方式的改变以及减少体重,或者口服药物或甚至是注射胰岛素。

目前临床用于治疗糖尿病的药物主要有以下种类:

1.口服降糖药    双胍类(如二甲双胍);磺脲类(如格列美脲、格列本脲、格列齐特和格列喹酮);噻唑烷二酮类(如罗格列酮和吡格列酮);苯甲酸衍生物类(如瑞格列奈和那格列奈);α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和伏格列波糖)吡格列酮为Ⅱ型糖尿病治疗药物,原研企业为日本武田药品有限公司,于1999年首先在美国和日本上市,2004年获准在我国进口,目前已在全球百余个国家销售和使用。吡格列酮是噻唑烷二酮类糖尿病药物的代表药物之一,其口服方便,适用于二型糖尿病人群,并能有效降低人体糖化血红蛋白水平,降低心血管事件的风险。然而,吡格列酮的安全性问题也一直存在争议,如其能增加患者体重和增加充血性心力衰竭的风险。新近的一些证据表明,吡格列酮可能与患膀胱癌的风险增加有关。当前多数流行病学研究已经确证抗糖尿病的吡格列酮具有膀胱癌的风险,其临床应用前景黯淡。基于当前治疗糖尿病药物的可替代性,癌症(cancer)的不可逆性等因素综合分析,都将导致吡格列酮在未来的药品市场中的销售量急剧萎缩,风光不再。随着艾可拓因为其膀胱癌风险逐渐被各个国家要求退市,其在中国的前景也不容乐观,加上之前葛兰素史克(GSK)公司的同类畅销药罗格列酮,因为存在严重心血管安全问题,已被包括我国在内的诸多国家严格限制使用。整个噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药物都前途惨淡。

据了解,国内目前有吡格列酮制剂企业20余家,产品包括片剂、胶囊剂、复方制剂(与二甲双胍),商品名包括:艾可拓、瑞彤、艾汀、卡博平等,分别由天津武田药品有限公司、江苏恒瑞制药、北京太洋药业、杭州中美华东制药等企业生产。哪怕中国没有要求此类药物的退市,没有跨国药企的学术推广,国内仿制药和同类的me too可能也会发现在推广这类药品时候的困惑,没有了丰富的临床证据,没有特别无法替代的疗效,可能所有在吡格列酮和其复方产品上的投资也都会付之一炬。

2.胰岛素类药物    此类药物为生物制剂,不可口服,在使用上有一定的局限性。

随着生活水平的提高糖尿病的发病率近年也呈现升高趋势。 = 2 \* ROMAN II型糖尿病治疗药物虽然广泛,但是市场患病率高,全球用药人群广泛,有巨大的市场。

2、药理毒理

曲格列汀)是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂,通过选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平。DPP-4是一种酶,能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖尿病依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活,而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。抑制DPP-4,能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌,从而控制血糖水平。

3、临床应用及其优点

曲格列汀为DPP-4抑制剂,它的提交是基于在日本 = 2 \* ROMAN II型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。曲格列汀的疗效在所有试验中均得到了证实,同时具有良好的安全性和耐受性。曲格列汀每周给药1次便可有效控制血糖水平,有望改善患者的用药依从性。

世界卫生组织2011年的的报告指出全世界有约3.5亿人患有糖尿病,据报道,中国就有超过1亿糖尿病患者。DPP-IV抑制剂是一类新型糖尿病药物,已上市包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等,其中首个上市的西他列汀年销售额超过40亿美元,其他同类药物由于同质性尚未有突出表现,而曲格列汀作为首个可以实现每周一次给药的小分子糖尿病药物,有望在激烈竞争中有突出表现。

四、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3.1+3.1申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、专利分析:暂无相关专利,可不涉及专利侵权等问题。

4、综合分析:

(1)从临床优势来说,口服给药服药便利,无需注射,疗效确切,每周给药1次便可有效控制血糖水平,可改善患者依从性等优点;

(2)从风险性来说,该药在日本暂处于审批阶段,未来上市后市场竞争力暂不明确;

(3)从市场前景来说,糖尿病市场巨大,治疗时间长,本品优势将在在市场竞争中更加突出,开发潜力大;

(4)市场定位准确,附加值高。

赛利司他

赛利司他   项目技术转让

一、基本信息

1、药品名称

通用名称:赛利司他

商品名:Oblean

CAS:282526-98-1

英文名称:Cetilistat

汉语拼音:Sailisita

化学名称:2-十六烷基氧-6-甲基-4氢-3,1-苯并嗪-4-酮

化学结构式:

 

分子式:C25H39NO3

分子量:401.58

2、制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为赛利司他片,规格为120mg。

3、临床适用症

用于治疗肥胖及其并发症。

4、用法用量

本品为原料药,赛利司他片用于口服。

通常成人120mg/次,一日3次,饭后口服。

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品原料药及其片剂均属化学药品注册分类3类。

6、国内外上市情况

国外上市情况:

Cetilistat是一种新的胃肠道脂肪酶抑制剂,由英国Alizyme公司研发,后"No r g ina BV"公司获得“西替利司他”的全球代理权。西替利司他(赛利司他)在美国正在进行第3阶段临床试验。而在日本因与武田制药合作,于2013年9月已经核准西替利司他为用于治疗肥胖的药物。

国内申报情况:暂无进口注册及临床前注册申请。

二、专利情况:

1、国外专利

专利名称

专利号

申请时间

专利权人

专利类型

COMPOSITIONS COMPRISING CETILISTAT

WO2013092786 (A1)

2012.12.20

NORGINE BV [NL]

BLOOR JOHN ROBERT [GB]

化合物专利

2、国内专利

经检索,国内有制剂专利,专利号为CN101757019A。

我公司研究的工艺路线不涉及专利问题,制剂的制备均不构成阻碍。

三、市场分析及预测

1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析

肥胖在全球流行,超重和肥胖是全球引起死亡的第六大风险。每年至少有340万成人死于超重或肥胖。肥胖曾被视为高收入国家的问题,而现在低收入和中等收入国家也广泛存在这一问题。

根据世界卫生组织2014年8月底311号肥胖和超重的报道,1980年以来,世界肥胖症人数增长了近一倍。2008年,20岁及以上的成年人中有超过14亿人超重。其中2亿多男性和近3亿女性为肥胖。2008年,20岁及以上的成年人中有35%的人超重,11%的人肥胖。65%的世界人口所居住的国家,死于超重和肥胖的人数大于死于体重不足的人数。2012年,4000多万5岁以下儿童超重。另外,44%的糖尿病负担、23%的缺血性心脏病负担以及7%至41%的某些癌症负担可归因于超重和肥胖。

肥胖和超重的根本原因是摄入卡路里与消耗卡路里之间的能量不平衡。就全球范围而言:高脂的高能量食品摄入持续增加;越来越多的工作形式为久坐的性质、交通方式的变化以及城市化加剧,均造成缺乏身体活动现象增加。

超重和肥胖会增加罹患非传染性疾病的风险,如:心血管疾病(主要包括心脏病和中风),这是2012年的头号死因;糖尿病;肌肉骨骼疾患(特别是骨关节炎——关节的一种高度致残退行性疾病);某些癌症(子宫内膜、乳腺和结肠)。

儿童期肥胖会使成年期肥胖、早逝和残疾出现的几率更大。但是,除了未来风险升高之外,肥胖儿童还会经历呼吸困难、骨折风险升高、高血压、心血管疾病的早期征兆、胰岛素抵抗及心理影响。

许多中低收入国家目前正面临“双重疾病负担”:在继续应对传染病和营养不良等问题的同时,它们也正在经历肥胖和超重等慢性病高危因素的迅速增长,尤其是在城市环境中。在同一国家内、同一社区内甚至同一家庭内营养不良和肥胖同时存在的情况并不罕见。

此种现状,对于肥胖及其并发症的治疗也日益受人们的关注,出来传统的饮食控制,许多情况还需要药物的治疗,因此,赛利司他的上市对众多肥胖患者来说是一个福音,赛利司他的市场前景也十分广阔。

2、药理作用

西替利司他(赛利司他)是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂,它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用,失活的酶不能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收,从而减少热量摄入,控制体重。西替利司他(赛利司他)最大优点是不作用于神经系统,不影响胃肠道的其他酶活性,不被吸收即不进入血液,不抑制食欲,无需限制饮食。用药后24h即可出现排便带油的现象(水面漂浮多量油滴),即排除未被消化的脂肪。

3、临床地位

Cetilistat是由英国Alizyme制药发现的一种脂酶抑制剂,能够抑制消化道和胰腺分泌的脂肪酶的活性,并阻止肠道吸收脂肪,最终导致体重下降。Norgine于2009年从Alizyme获得了该药的所有权利。研究结果证明了cetilistat的疗效,数据表明,日服3次120mg cetilistat平均体重减少明显优于安慰剂,达到了研究的主要终点。此外,cetilistat治疗组糖化血红蛋白(HbA1c)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平也取得了更大的降幅。所有的临床试验表明,cetilistat具有良好的安全性及耐受性。

四、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+3申报,法规限制上没有特殊要求。

2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、综合分析:

(1)从产品特点来说,赛利司他是一种脂酶抑制剂,安全性和耐受性均得到临床的证实;

(2)从临床应用来说,肥胖及其并发症的治疗方法各异,药物治疗的临床的接受度较广,本品的效果更容易被患者观察和接受;

(4)相关专利较少,不涉及知识产权问题;

(5)附加值高。

司替戊醇

司替戊醇项目技术转让

一、基本信息

1、药品名称:

通用名称:司替戊醇

CAS:49763-96-4

已上市商品名:Diacomit

英文名:Stiripentol

汉语拼音:Sitiwuchun

化学名称:4,4-二甲基-1 - [(3,4-亚甲二氧基)苯基] -1-戊烯-3-醇

化学结构式:

 

分 子 式:C14H18O3

分 子 量:234.29

2、制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为片剂,规格为250mg和500mg。

3、临床适用症

用于治疗各型癫痫发作。也可治疗婴儿肌痉挛性癫痫。

4、用法用量

本品为原料药,司替戊醇片用于口服,成人每日50mg/kg。

5、作用机制

研究表明,本品的抗癫痫作用较弱。但当其与其他抗癫痫药物合用时,能起到协同作用,而降低这些药物的副作用。

6、注册分类

司替戊醇已在欧盟批准上市,尚未在中国上市,按药品注册管理办法规定,本品原料药及其片剂属化学药品注册分类3.1+3.1类。

7、国内外上市情况:

(1)国外上市情况:

目前已在欧盟、日本上市,研制公司为法国Biocodex公司,生产公司为德国Desitin公司。

(2)国内上市情况:目前国内未上市。

(3)国内申报情况:仅2家申报临床注册。

二、专利情况

1、国外专利

2、国内专利

专利号

申请日期

专利名称

专利人

专利类型

CN102690252A

2012.6.18

一种司替戊醇的制备方法

湖南大学

合成专利

CN102391242A

2011.12.14

一种司替戊醇的制备方法

石家庄博策生物科技有限公司

合成专利

三、市场分析及预测

1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析

癫痫是一种影响所有年龄人群的非传染性脑部慢性疾患。世界上约有5000万癫痫患者。近80%的癫痫患者在发展中国家。癫痫病治疗的疗效约为70%,但在发展中国家,约有四分之三的受影响人群不能得到所需的治疗。在世界许多地方,癫痫患者及其家庭可能会遭到羞辱和歧视。

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一,患病率仅次于脑卒中。癫痫的发病率与年龄有关。该病的特点是反复发作。一次发作并不意味着患有癫痫症(世界上高达10%的人一生中会有一次发作)。癫痫是指两次或两次以上的无端发作。癫痫是世界上最早确认的病症之一。数世纪以来,人们对癫痫存有恐惧、误解、歧视并视之为社会耻辱。今天在许多国家中该疾病恶名犹存,这影响到患者及其家庭的生活质量。一般认为1岁以内患病率最高,其次为1~10岁以后逐渐降低。我国男女之比为1.15∶1~1.7∶1。种族患病率无明显差异。

在某一特定时间,一般人群中患有活动性癫痫(即持续发作或者需要治疗者)的比例估计在每千人口4至10人之间。但在发展中国家所做的一些研究表明,这一比例在每千人口6至10人之间。世界上约有5000万人患有癫痫症。

在发达国家,一般人群中每年的新发病例在每10万人口40至70人之间。发展中国家通常是这一数字的几乎两倍,这是由于这些国家面临着可导致永久性脑损伤境况的更高风险。世界上接近80%的癫痫病例发生在发展中国家。与一般人群相比,癫痫可使患者的过早死亡风险增加2至3倍。

具有已知病因的癫痫称作继发性癫痫或者称作症状性癫痫。继发性癫痫或症状性癫痫的病因可能是:产前或围产期损伤造成的脑损伤(生产过程中缺氧或遭受创伤,低出生体重);先天性异常或遗传病症带来的相关脑畸形;头部受到猛击;带来脑缺氧的中风; 诸如脑膜炎、脑炎、脑囊虫病等脑部感染;某些遗传综合征;脑部肿瘤。

癫痫的治疗可分为控制发作、病因治疗、外科治疗、一般卫生及预防五个方面。其中最重要的是控制发作,目前以药物治疗为主。

临床上可根据癫痫发作类型选用抗癫痫药物,一旦找到可以完全控制发作的药物和剂量,就应不间断地应用。一般应于发作完全控制后,如无不良反应再继续服用3~5年,方可考虑停药。目前多主张用一种药物,确认单药治疗失败后,方可加用第2种药物。如失神发作或肌阵挛发作无法用单药控制者,可合用乙琥胺和丙戊酸钠,或其一加用苯二氮类可有效。对混合型癫痫可以根据发作类型联合用药,但以不超过3种药物为宜。

最近在发达国家和发展中国家所作的研究表明,高达70%的新确诊癫痫儿童和成人患者可以使用抗癫痫药物成功医治该病(即完全控制癫痫发作)。经过2至5年的成功治疗,大约70%的儿童患者和60%的成人患者可以停药而不会复发。

 

在发展中国家,四分之三的癫痫患者可能得不到所需的治疗。在非洲,10名癫痫患者中大约有9名得不到治疗。在许多低收入和中等收入国家,抗癫痫药物价格昂贵,且不易获得,这可能会影响获得治疗服务。最近的一项研究发现,公立部门提供抗癫痫仿制药的平均比例低于50%。

癫痫占全球疾病负担的0.5%。全球疾病负担是按时间进行衡量的一项指标,综合使用了早死所致的寿命损失年和在非完全健康状态下的生活时间。癫痫在卫生保健需求、过早死亡以及丧失工作生产力方面具有重大经济影响。根据印度一项研究的测算,每个癫痫病例年均总费用为344美元(占人均收入的88%)。印度大约500万个病例的总费用相当于国民生产总值的0.5%。

2、临床地位

世界上约有5000万癫痫患者。近80%的癫痫患者在发展中国家。癫痫病治疗的疗效约为70%,癫痫容易反复发作,市场前景巨大,治疗癫痫的药物市场也巨大,而司替戊醇作为一种辅助治疗药物,虽然抗癫痫作用较弱,但是与其他药物组合治疗,可起到协同作用,并且能降低药物的不良反应,这是他独特的优势,在临床用药中发挥巨大的作用,因此我公司研究开发了司替戊醇及其片剂。

四、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3.1+3.1申报,法规限制上没有特殊要求。

2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、综合分析:

(1)从疗效和安全性来说,该药物与其他药物合用可起到协同作用,并能降低药物的不良反应;

(2)从市场需求来说,癫痫为慢性疾病且复发性高,发病区域主要集中在发展中国家,治疗时间长,市场巨大,临床需求量大;

(3)从品种特点来说,司替戊醇作用特殊,并且能治疗婴儿肌痉挛性癫痫,临床应用附加值高。

卢立康唑

一、基本信息

1.药品名称:

中文名称: 卢立康唑

中文别名:  4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-叉-1-咪唑基乙腈

英文名称:  Luliconazole

英文别名:(2E)-2-[(4R)-4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-2-imidazol-1-ylacetonitrile; 4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene-1-imidazolylacetonitrile; (2E)-[(4R)-4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene](1H-imidazol-1-yl)ethanenitrile

CAS:   187164-19-8[1] 

分子式:  C14H9Cl2N3S2

分子量:  354.2774

结构式:

 

2.制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为卢立康唑乳膏;规格为1%(5g/50mg;10g/100mg)

3.临床适应症

  用于下列真菌感染:病--脚癣、体癣、股癣;念珠菌感染--指间糜烂症、擦烂;癜风

4.注册分类

按药品注册管理办法规定,本品属化学药品注册分类3+6类。

5.国内外上市情况

(1)国内上市情况

卢立康唑已于2013年在国内上市,由海南海灵化学制药有限公司生产销售。

国内申报情况:

国内已有进口原料(Nichino Service Co.,LTD,2013.10.15),海南海灵化学制药有限公司已在2012.6.27获得乳膏批件,已上市销售,国内未见其他单位进行申报。

(2)国外上市情况

卢立康唑是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物,较早即开始非临床试验及乳膏的Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验第一阶段,其后由于战略原因停止了开发进程。90年代日本农药株式会社与Pola化工株式会社签署协议共同开发, Pola化工株式会社于2001开始乳膏的Ⅱ期临床试验第二阶段及Ⅲ期临床试验,并进行了洗剂的Ⅰ期临床试验及与乳膏的对比试验。最终本药于2005年6月获得批准,2005年7月20日起以商品名ルリコン (Lulicon)上市,2013年11月获得FDA批准上市。

二、专利情况

 1. 国外专利

Valeant制药公司于 11月15日宣布:其全资附属Valeant制药北美公司已收到美国FDA通知,批准Luzu® [ luliconazole Cream,卢立康唑霜(1%)]新药申请。

2.国内专利

 行政保护、新药保护、新药监测期
2012年6月27日,拜海南海灵化学制药有限公司享有5年监测期。

 化合物专利:化合物专利申请号96196659.9《抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法》,未获得授权。不存在专利限制。日本农药株式会社制剂专利《Pharmaceutical compositions for external use containing luliconazole》、《EXTERNAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION》、《CRYSTAL AND PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING THE SAME CRYSTAL 》及《EXTERNAL ANTIFUNGAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION》均未在中国申请。

三、分析及预测

  1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析

   卢立康唑的主要适应症为足癣(即脚气病),该病的发病率非常高,虽然不是所有患者都会就医,但是在巨大的基数上只要有一少部分患者用药就会形成很大的市场。与以往抗真菌外用药相比,卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高,用药周期短(为一般药物的一半),疗效好且不易复发,故具有很大的竞争力。其研发单位(日本农药及Pola制药)将3年后的国内市场目标定为30亿日元。卢立康唑已于2013年在国内上市,由海南海灵化学制药有限公司生产销售。

    2、临床地位

对照试验及一般临床试验874例治疗后真菌消失率(直接镜检)及皮肤症状改善率如下: 

  乳膏(共768例) 溶液剂(106例) 

  真菌消失率 皮肤症状改善率(中度改善以上) 真菌消失率 症状改善率(中度改善以上) 

  足癣 74.6%(419/562) 91.5%(514/562) 65.1%(69/106) 90.6%(96/106) 

  体癣 89.6% (69/77) 97.4% (75/77) 

  股癣 100% (14/14) 85.7% (12/14) 

  指间糜烂 84.0% (21/25) 69.2% (18/26) 

  擦烂 93.8% (30/32) 100% (32/32) 

  癜风 84.2% (48/57) 96.5% (55/57) 

  1142例使用卢立康唑的患者(乳膏1035例,洗剂107例)中,有28例(2.5%)出现副作用,所有副作用均为涂药部位局部性作用。其中使用乳膏的患者中出现瘙痒7例(0.7%),皮肤发红6例(0.6%),刺激感、接触性皮炎各5例(0.5%),疼痛4例(0.4%),湿疹2例(0.2%);洗剂组出现刺激感及接触性皮炎各1例(0.9%)。

四、市场前景

 卢立康唑的主要适应症为足癣(即脚气病),该病的发病率非常高,虽然不是所有患者都会就医,但是在巨大的基数上只要有一少部分患者用药就会形成很大的市场。与以往抗真菌外用药相比,卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高,用药周期短(为一般药物的一半),疗效好且不易复发,故具有很大的竞争力。其研发单位(日本农药及Pola制药)将3年后的国内市场目标定为30亿日元。卢立康唑已于2013年在国内上市,由海南海灵化学制药有限公司生产销售。