横条广告

  • 3.png
  • 1.png
  • 2.png

利奈唑胺

利奈唑胺及制剂技术转让项目简介

【名   称】通用名:利奈唑胺   英文名:linezolid
【推荐开发剂型】 原料+注射剂+片剂
【注册分类】化药3+3+6类
【规    格】利奈唑胺注射液:200mg/100ml;400mg/200ml;600mg/300ml
            利奈唑胺片:400mg/片;600mg/片。
【专利与行政保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【适 应 症】主要用于治疗万古酶素耐药肠球菌感染、肺炎及并发的皮肤软组织感染。
【申报情况】目前国内还没有生产厂家,以及申报厂家。
【用法用量】成人600毫克,12h,静注后的参数为:t1/2为4.80小时,达峰时间0.51h。
【选题背景】
    革兰阳性球菌是临床常见致病菌,且耐药性上升迅速,甲氧西林耐药葡萄球菌、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌所占比例日益上升,糖肽类中度敏感葡萄球菌也已出现。对糖肽类抗生素耐药的肠球菌属,尤其是屎肠球菌,可对临床应用抗菌药均出现耐药,感染性疾病的治疗面临严峻的挑战。近年来,人们开发了数个新的抗菌药,用于耐药革兰阳性菌的治疗。利奈唑胺为一类新型抗菌药噁唑烷酮类的第一个用于临床的品种,对各类耐药革兰阳性球菌均具抗菌活性。

【药代动力学】
    本品口服给药吸收迅速而完全,达峰时间(Tmax)为1~2h,生物利用度约100%。峰浓度(Cmax)约为12mg/L和18mg/L(口服375mg和625mg),口服或静脉给药的稳态Cmax。相似,故无需调整药量。本品血浆蛋白结合率约为31%,分布容积为40~50 L其代谢主要通过吗啉环的氧化,生成无活性的氨基乙氧乙酸(代谢物A)和羟乙甘氨酸(代谢物B)。细胞色素P450不参与本品代谢。本品为双通道排泄,即肾与非肾途径,尿中原形药占30%。代谢物B约40%,代谢物A约占10%;粪便里无原形药代谢物约占6%,代谢物A约占3%。其口服消除t1/2为5.5h,静脉给药为4.5h。
【药 效 学】
    利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,作用于细菌50S核糖体亚单位,并且最接近作用部位。与其它药物不同,利奈唑胺不影响肽基转移酶活性,只是作用于翻译系统的起始阶段,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中,都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药,在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明,通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响,包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。
    利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用,对厌氧菌亦具抗菌活性。 有关利奈唑胺敏感性的分析表明,利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382 株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes,一种A组茁溶血性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性,MIC50范围为0.5~4毫克/升;对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性,MIC50为4~16毫克/升。
【药理毒理】
    本品为第一个应用于临床的新型嗯唑烷酮类抗菌药,通过与细菌50S亚基附近界面的30S亚基结合,抑制mRNA 核糖体链接,阻止70S初始复合物的形成,从而抑制细菌蛋白质形成,发挥杀菌作用。本品对葡萄球菌、链球菌(包括肠球菌)敏感,由于本品的特殊结构,因此与其他抗菌药无交叉耐药性。特别对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等有良好的抗菌作用,为治疗耐万古霉素肠球菌感染的唯一药物。
【市场前景】
    利奈唑胺由美国辉瑞公司研发成功,商品名为“斯沃”,是第一只应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药,2000年4月首先获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性球菌引起的感染,该品在体内、外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。2006年利奈唑烷的世界市场销售额高达7.82亿美元,在全球畅销处方药排名第151位;2007年其世界市场销售额高达9.44亿美元,比上年增长了21%;2008年上半年为5.51亿美元,比上年同期增长了20%。最近关于利奈唑烷的安全性问题引起世界各国的广泛关注。欧洲药品管理局(EMEA)已经批准了利奈唑烷药品信息摘要(SPC)的修订信息。美国FDA也发布了关于利奈唑烷的安全性警告。2007年9月,利奈唑烷在我国北京、上海和广州三地同时上市。据2007年第四季度在16城市医院数据显示,该药在15个城市有用药统计,北京、杭州、上海仍为主要用药城市。
【研究进展】本项目现已完成中试工艺的放大生产。

硫酸氯吡格雷

硫酸氯吡格雷及制剂技术项目转让简介

【名   称】中文名称:硫酸氯吡格雷,英文名称:Clopidogrel sulfate

【注册分类】原料+片剂,化药6+6类 
【专利与保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【规    格】片剂:25mg,75mg 
【项目简介】
    本品赛诺菲制药百时美施贵宝股份公司的专利FR8702025,已于2007年2月17日到期。根据《药品行政保护条例》规定,该药品在中国获得的药品行政保护(授权号:B-FR00091913;授权日:2000年9月19日)也已于同日终止。因此,开发硫酸氯吡格雷及其片剂不涉及侵权问题。
【适应症】
    预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。 
【药理及药代】 
    本品为血小板聚集抑制剂,能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合,随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物,从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集,不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体,使血小板的寿命受到影响。 
据国外资料报道,本品口服易吸引,氯吡格雷在肝脏被广泛代谢,主要代谢产物是羧酸衍生物(占85%),该代谢物没有抗血小板聚集作用,原药的血浆浓度很低。服药后约1小时,主要代谢物羧酸衍生物达血浆峰浓度,其清除半衰期约8小时。本品及代谢物50%由尿排泄,46%由粪便排泄。 
【国内外上市信息】   
    硫酸氯吡格雷最先由法国的SANOFI公司于1986年研制开发成功。1998年3月首先在美国上市,随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等多国市场。 
    在我国,2001年法国赛诺菲圣德拉堡获得了本品在中国的进口批件。2002年8月,深圳信立泰药业获批生产硫酸氯吡格雷及其片剂。目前硫酸氯吡格雷国内市场仅有这几家。本品2000年销售额为10亿美元。 
【药审中心申报情况】 
    2004年杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司进行了硫酸氯吡格雷片已有国家标准的申报,于2005年获批。目前,药审中心尚没有其他厂家进行本品已有国家标准的申报。 
【市场前景】 
    心脑血管血栓性疾病是我国的常见病,也是重要死因。我国心肌梗塞平均发病率约为42人/10万人;而且随着营养状况的改善,发病率呈增长趋势。我国也是脑血栓病人高发地区,目前患病人数已超过1000万,每年新发病例约150万人,每年死亡者达100多万,在存活者中,约25%的人不同程度地丧失劳动力,其中重度致残高达40%以上。更为重要的是近年来,以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,严重危害人类的健康。因此,对这类疾病的防治研究十分重要。2006版中国心脑血管药市场研究报告显示2002~2005年第三季度,全国样本医院心脑血管用药金额均呈现上升态势,2005年前三季度全国样本医院的销售总额为29亿元,2004年前三季度的销售额为25亿元,同比增长18.79%。 
    硫酸氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物,临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比,硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。2005年,全球销售额达59亿美元,列单产品销售额第2位。该产品的强劲销售增长势头可见一斑,现已占据该类别市场的首位。 
    2007年本品专利、行政保护、保护期相继截止到期,属于重磅炸弹型产品,因此开发本品,必将为公司带来丰厚利润经济价值和可观的社会价值。 
【研究进展】本项目现已完成中式工艺的放大生产。

氯苯扎利二钠

氯苯扎利二钠—技术转让报告

【名   称】 通用名: 氯苯扎利二钠。
【项目类别】化药3+3类
【适 应 症】慢性类风湿性关节炎。
【规    格】 片剂,40mg/片,80mg/片。
【知识产权、行保、新药保护情况】
  无新药保护期、过渡期及监测期等,药物、处方、工艺等对他人的专利不构   成侵权,也不存在知识产权障碍。目前国内只有一家上报,扬子江海尼药业,正处于审评过程中。
【用法用量】口服:成人240mg/kg   分3次服用。
【药理作用】

    (1)对慢性风湿性关节炎的各种炎症模型的作用:①可抑制大鼠佐剂关节炎各种症状(继发性炎症)的发生。②可预防NZB/WF1小鼠自发性肾炎(蛋白尿、肾组织病变等),并显著延长其生存期。可抑制胸腺细胞障碍性天然自身抗体的产生及抗DNA抗体、抗核抗体的出现,③可防止小鼠的多发性关节炎、肾炎(肾小球等组织用变,兔疫复合物沉着,关节、滑膜、软骨组织病变)的发生。(2)对抗体产生系统的作用:对遗传性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及经秋水仙碱处理的小鼠的抑制性T细胞活性降低,均可使之恢复。(3)消炎镇痛作用等:对角叉莱胶足底水肿及肉芽肿等急性炎症(大鼠)完全不显示抑制作用,对醋酸扭体法及热板法(小鼠)所致疼痛无镇痛作用。对PGE2生物合成也无抑制作用(大鼠,体外),对PCA反应(大鼠、豚鼠)及补体激活反应(体外)等变态反应无影响。(4)急性毒性:口服LD50(mg/kg ):小鼠雄820,雌740;大鼠雄1200,雌1150;皮下,小鼠雄500,雌515;大鼠雄455,雌314;腹腔内:小鼠雄405,雌320;大鼠雄435,雌263。(5)慢性毒性试验:大鼠及狗的试验(12.5~200 mg/kg,口服6个月),可见饮水量、尿量增加,BUN、肌酸酐、ALP等生化检查值发生变化,还可见消化道、肝、肾病理学变化。这些变化在3个月的停药期内作消失或恢复。(6)生殖试验:妊娠前及妊娠初期给药试验(大鼠)、胎仔的器官形成期给药试验(大鼠、兔)、围产期及授乳期给药试验(大鼠),未见对生殖功能的影响、致畸作用及对新生仔行动、发育、分化、受精、繁殖功能的影响。(7)其他:豚鼠的全身过敏反应、Schu1tz-Da1e反应及PCA试验未见抗原性,Ames试验及微核试验未见诱变性。
【开发进度】
     本公司已经完成氯苯扎利二钠合成工艺、制剂工艺、质量标准及稳定性研究,可以对外进行技术转让,提供临床前申报资料,并进行原料药小试、中试工艺转让交接。

米力农

米力农项目技术转让报告

【名   称】通用名称:米力农 
化学名称:2-甲基-6-氧-1,6-二氢-[3,4’双吡啶]-5甲腈
【注册分类及剂型】原料+注射剂+冻干,化药6+6+6
【专利与保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【规    格】注射剂:5mL:5mg;100ml:20mg;粉针:5mg,10mg,20mg
【适应症】适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。
【项目简介】
    米力农作为PDE III抑制剂,通过与PDE III的特定部位结合而抑制此酶,促使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水解减慢,cAMP浓度提高,继而激活蛋白激酶,使更多钙通道开放 ,Ca2+进入心肌细胞内增多,产生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制后引起cAMP积聚,平滑肌细胞Ca2+外流增加,从而引起动、静脉血管松弛扩张,降低心脏前、后负荷。本品可使充血性心力衰竭患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压和肺毛细血管楔压显著降低,心输出量,心脏指数和每搏指数增加,但不增加心肌耗氧量[1]。
    正常人静脉注射米力农12.5~75ug/kg的表观分布容积为0.32L/kg,血浆平均消除半衰期为0.3小时,充血性心力衰竭患者静脉注射12.5ug/kg~125ug/kg的表观分布容积为0.3~0.42L/kg,血浆消除半衰期为2.3小时。本品生物利用度高(约90%),大部分以原形随尿排泄。
    米力农的半衰期(t1/2)较儿茶酚胺类药物长,需先使用负荷量然后予维持量。可用适量生理盐水或葡萄糖液稀释后,先按37.5ug/kg~50ug/kg缓慢静脉注射10分钟(注射过快,可能出现室性早搏),继续以0.375ug~0.75ug/kg/min静脉滴注,此后根据临床效应调整用量。其主要的不良反应为少数病人可有低血压、窦性心动过速、室性心律失常,血小板计数减少,肝功能异常,肾功能异常、及头痛、头晕、呕吐等。
    临床试验证明,轻度心力衰竭患者静脉给予米力农12.5μg/kg,可使心排血量增加20%~30%,肺毛细血管楔压下降20%~30%;虽然体循环血管阻力有一定程度下降,但不会发生低血压[2]。中、重度心力衰竭患者,在剂量为75μg/kg时血流动力学以浓度相关方式改善。多国多