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利奈唑胺

利奈唑胺及制剂技术转让项目简介

【名   称】通用名:利奈唑胺   英文名:linezolid
【推荐开发剂型】 原料+注射剂+片剂
【注册分类】化药3+3+6类
【规    格】利奈唑胺注射液:200mg/100ml;400mg/200ml;600mg/300ml
            利奈唑胺片:400mg/片;600mg/片。
【专利与行政保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【适 应 症】主要用于治疗万古酶素耐药肠球菌感染、肺炎及并发的皮肤软组织感染。
【申报情况】目前国内还没有生产厂家,以及申报厂家。
【用法用量】成人600毫克,12h,静注后的参数为:t1/2为4.80小时,达峰时间0.51h。
【选题背景】
    革兰阳性球菌是临床常见致病菌,且耐药性上升迅速,甲氧西林耐药葡萄球菌、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌所占比例日益上升,糖肽类中度敏感葡萄球菌也已出现。对糖肽类抗生素耐药的肠球菌属,尤其是屎肠球菌,可对临床应用抗菌药均出现耐药,感染性疾病的治疗面临严峻的挑战。近年来,人们开发了数个新的抗菌药,用于耐药革兰阳性菌的治疗。利奈唑胺为一类新型抗菌药噁唑烷酮类的第一个用于临床的品种,对各类耐药革兰阳性球菌均具抗菌活性。

【药代动力学】
    本品口服给药吸收迅速而完全,达峰时间(Tmax)为1~2h,生物利用度约100%。峰浓度(Cmax)约为12mg/L和18mg/L(口服375mg和625mg),口服或静脉给药的稳态Cmax。相似,故无需调整药量。本品血浆蛋白结合率约为31%,分布容积为40~50 L其代谢主要通过吗啉环的氧化,生成无活性的氨基乙氧乙酸(代谢物A)和羟乙甘氨酸(代谢物B)。细胞色素P450不参与本品代谢。本品为双通道排泄,即肾与非肾途径,尿中原形药占30%。代谢物B约40%,代谢物A约占10%;粪便里无原形药代谢物约占6%,代谢物A约占3%。其口服消除t1/2为5.5h,静脉给药为4.5h。
【药 效 学】
    利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,作用于细菌50S核糖体亚单位,并且最接近作用部位。与其它药物不同,利奈唑胺不影响肽基转移酶活性,只是作用于翻译系统的起始阶段,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中,都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药,在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明,通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响,包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。
    利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用,对厌氧菌亦具抗菌活性。 有关利奈唑胺敏感性的分析表明,利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382 株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes,一种A组茁溶血性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性,MIC50范围为0.5~4毫克/升;对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性,MIC50为4~16毫克/升。
【药理毒理】
    本品为第一个应用于临床的新型嗯唑烷酮类抗菌药,通过与细菌50S亚基附近界面的30S亚基结合,抑制mRNA 核糖体链接,阻止70S初始复合物的形成,从而抑制细菌蛋白质形成,发挥杀菌作用。本品对葡萄球菌、链球菌(包括肠球菌)敏感,由于本品的特殊结构,因此与其他抗菌药无交叉耐药性。特别对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等有良好的抗菌作用,为治疗耐万古霉素肠球菌感染的唯一药物。
【市场前景】
    利奈唑胺由美国辉瑞公司研发成功,商品名为“斯沃”,是第一只应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药,2000年4月首先获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性球菌引起的感染,该品在体内、外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。2006年利奈唑烷的世界市场销售额高达7.82亿美元,在全球畅销处方药排名第151位;2007年其世界市场销售额高达9.44亿美元,比上年增长了21%;2008年上半年为5.51亿美元,比上年同期增长了20%。最近关于利奈唑烷的安全性问题引起世界各国的广泛关注。欧洲药品管理局(EMEA)已经批准了利奈唑烷药品信息摘要(SPC)的修订信息。美国FDA也发布了关于利奈唑烷的安全性警告。2007年9月,利奈唑烷在我国北京、上海和广州三地同时上市。据2007年第四季度在16城市医院数据显示,该药在15个城市有用药统计,北京、杭州、上海仍为主要用药城市。
【研究进展】本项目现已完成中试工艺的放大生产。

硫酸氯吡格雷

硫酸氯吡格雷及制剂技术项目转让简介

【名   称】中文名称:硫酸氯吡格雷,英文名称:Clopidogrel sulfate

【注册分类】原料+片剂,化药6+6类 
【专利与保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【规    格】片剂:25mg,75mg 
【项目简介】
    本品赛诺菲制药百时美施贵宝股份公司的专利FR8702025,已于2007年2月17日到期。根据《药品行政保护条例》规定,该药品在中国获得的药品行政保护(授权号:B-FR00091913;授权日:2000年9月19日)也已于同日终止。因此,开发硫酸氯吡格雷及其片剂不涉及侵权问题。
【适应症】
    预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。 
【药理及药代】 
    本品为血小板聚集抑制剂,能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合,随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物,从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集,不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体,使血小板的寿命受到影响。 
据国外资料报道,本品口服易吸引,氯吡格雷在肝脏被广泛代谢,主要代谢产物是羧酸衍生物(占85%),该代谢物没有抗血小板聚集作用,原药的血浆浓度很低。服药后约1小时,主要代谢物羧酸衍生物达血浆峰浓度,其清除半衰期约8小时。本品及代谢物50%由尿排泄,46%由粪便排泄。 
【国内外上市信息】   
    硫酸氯吡格雷最先由法国的SANOFI公司于1986年研制开发成功。1998年3月首先在美国上市,随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等多国市场。 
    在我国,2001年法国赛诺菲圣德拉堡获得了本品在中国的进口批件。2002年8月,深圳信立泰药业获批生产硫酸氯吡格雷及其片剂。目前硫酸氯吡格雷国内市场仅有这几家。本品2000年销售额为10亿美元。 
【药审中心申报情况】 
    2004年杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司进行了硫酸氯吡格雷片已有国家标准的申报,于2005年获批。目前,药审中心尚没有其他厂家进行本品已有国家标准的申报。 
【市场前景】 
    心脑血管血栓性疾病是我国的常见病,也是重要死因。我国心肌梗塞平均发病率约为42人/10万人;而且随着营养状况的改善,发病率呈增长趋势。我国也是脑血栓病人高发地区,目前患病人数已超过1000万,每年新发病例约150万人,每年死亡者达100多万,在存活者中,约25%的人不同程度地丧失劳动力,其中重度致残高达40%以上。更为重要的是近年来,以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,严重危害人类的健康。因此,对这类疾病的防治研究十分重要。2006版中国心脑血管药市场研究报告显示2002~2005年第三季度,全国样本医院心脑血管用药金额均呈现上升态势,2005年前三季度全国样本医院的销售总额为29亿元,2004年前三季度的销售额为25亿元,同比增长18.79%。 
    硫酸氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物,临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比,硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。2005年,全球销售额达59亿美元,列单产品销售额第2位。该产品的强劲销售增长势头可见一斑,现已占据该类别市场的首位。 
    2007年本品专利、行政保护、保护期相继截止到期,属于重磅炸弹型产品,因此开发本品,必将为公司带来丰厚利润经济价值和可观的社会价值。 
【研究进展】本项目现已完成中式工艺的放大生产。

氯苯扎利二钠

氯苯扎利二钠—技术转让报告

【名   称】 通用名: 氯苯扎利二钠。
【项目类别】化药3+3类
【适 应 症】慢性类风湿性关节炎。
【规    格】 片剂,40mg/片,80mg/片。
【知识产权、行保、新药保护情况】
  无新药保护期、过渡期及监测期等,药物、处方、工艺等对他人的专利不构   成侵权,也不存在知识产权障碍。目前国内只有一家上报,扬子江海尼药业,正处于审评过程中。
【用法用量】口服:成人240mg/kg   分3次服用。
【药理作用】

    (1)对慢性风湿性关节炎的各种炎症模型的作用:①可抑制大鼠佐剂关节炎各种症状(继发性炎症)的发生。②可预防NZB/WF1小鼠自发性肾炎(蛋白尿、肾组织病变等),并显著延长其生存期。可抑制胸腺细胞障碍性天然自身抗体的产生及抗DNA抗体、抗核抗体的出现,③可防止小鼠的多发性关节炎、肾炎(肾小球等组织用变,兔疫复合物沉着,关节、滑膜、软骨组织病变)的发生。(2)对抗体产生系统的作用:对遗传性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及经秋水仙碱处理的小鼠的抑制性T细胞活性降低,均可使之恢复。(3)消炎镇痛作用等:对角叉莱胶足底水肿及肉芽肿等急性炎症(大鼠)完全不显示抑制作用,对醋酸扭体法及热板法(小鼠)所致疼痛无镇痛作用。对PGE2生物合成也无抑制作用(大鼠,体外),对PCA反应(大鼠、豚鼠)及补体激活反应(体外)等变态反应无影响。(4)急性毒性:口服LD50(mg/kg ):小鼠雄820,雌740;大鼠雄1200,雌1150;皮下,小鼠雄500,雌515;大鼠雄455,雌314;腹腔内:小鼠雄405,雌320;大鼠雄435,雌263。(5)慢性毒性试验:大鼠及狗的试验(12.5~200 mg/kg,口服6个月),可见饮水量、尿量增加,BUN、肌酸酐、ALP等生化检查值发生变化,还可见消化道、肝、肾病理学变化。这些变化在3个月的停药期内作消失或恢复。(6)生殖试验:妊娠前及妊娠初期给药试验(大鼠)、胎仔的器官形成期给药试验(大鼠、兔)、围产期及授乳期给药试验(大鼠),未见对生殖功能的影响、致畸作用及对新生仔行动、发育、分化、受精、繁殖功能的影响。(7)其他:豚鼠的全身过敏反应、Schu1tz-Da1e反应及PCA试验未见抗原性,Ames试验及微核试验未见诱变性。
【开发进度】
     本公司已经完成氯苯扎利二钠合成工艺、制剂工艺、质量标准及稳定性研究,可以对外进行技术转让,提供临床前申报资料,并进行原料药小试、中试工艺转让交接。

米力农

米力农项目技术转让报告

【名   称】通用名称:米力农 
化学名称:2-甲基-6-氧-1,6-二氢-[3,4’双吡啶]-5甲腈
【注册分类及剂型】原料+注射剂+冻干,化药6+6+6
【专利与保护情况】经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【规    格】注射剂:5mL:5mg;100ml:20mg;粉针:5mg,10mg,20mg
【适应症】适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。
【项目简介】
    米力农作为PDE III抑制剂,通过与PDE III的特定部位结合而抑制此酶,促使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水解减慢,cAMP浓度提高,继而激活蛋白激酶,使更多钙通道开放 ,Ca2+进入心肌细胞内增多,产生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制后引起cAMP积聚,平滑肌细胞Ca2+外流增加,从而引起动、静脉血管松弛扩张,降低心脏前、后负荷。本品可使充血性心力衰竭患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压和肺毛细血管楔压显著降低,心输出量,心脏指数和每搏指数增加,但不增加心肌耗氧量[1]。
    正常人静脉注射米力农12.5~75ug/kg的表观分布容积为0.32L/kg,血浆平均消除半衰期为0.3小时,充血性心力衰竭患者静脉注射12.5ug/kg~125ug/kg的表观分布容积为0.3~0.42L/kg,血浆消除半衰期为2.3小时。本品生物利用度高(约90%),大部分以原形随尿排泄。
    米力农的半衰期(t1/2)较儿茶酚胺类药物长,需先使用负荷量然后予维持量。可用适量生理盐水或葡萄糖液稀释后,先按37.5ug/kg~50ug/kg缓慢静脉注射10分钟(注射过快,可能出现室性早搏),继续以0.375ug~0.75ug/kg/min静脉滴注,此后根据临床效应调整用量。其主要的不良反应为少数病人可有低血压、窦性心动过速、室性心律失常,血小板计数减少,肝功能异常,肾功能异常、及头痛、头晕、呕吐等。
    临床试验证明,轻度心力衰竭患者静脉给予米力农12.5μg/kg,可使心排血量增加20%~30%,肺毛细血管楔压下降20%~30%;虽然体循环血管阻力有一定程度下降,但不会发生低血压[2]。中、重度心力衰竭患者,在剂量为75μg/kg时血流动力学以浓度相关方式改善。多国多中心试验结果显示,在严重充血性心衰患者中使用米力农可以增加心肌收缩力、提高每搏输出量,同时降低左房左室舒张末内压、平均动脉压、中心静脉压和肺毛细血管楔压。计算出的体循环阻力和肺循环阻力也减低。国内研究表明米力农治疗难治性心衰时心功能≧II级占52.7%,总有效率达93.2%。用药后,每搏输出量、心输出量、心搏指数明显升高,总外周阻力、射血前期与左室射血期的比值均有所下降,未见明显不良反应,米力农静脉给药有较强的纠正心衰的作用。另外,国外的一项研究比较了米力农与多巴酚丁胺的作用,结果多巴酚丁胺降低心室舒张期终末压和体循环血管阻力的作用小于米力农;多巴酚丁胺比米力农更能增加冠脉血流,但同时也增加了心肌耗氧量,米力农则不会增加心肌耗氧量。
【药理及药代】 
    本品是磷酸二酯酶抑制剂,为氨力农的同类药物,作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效,兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10~30倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶,使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高,细胞内钙增加,心肌收缩力加强,心排血量增加。而与肾上腺素ß1受体或心肌细胞Na+、K+ -ATP酶无关。 其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致,从而可降低心脏前、后负荷,降低左心室充盈压,改善左室功能,增加心脏指数,但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关,小剂量时主要表现为正性肌力作用,当剂量加大,逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时,其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。本品对伴有传导阻滞的患者较安全。本品口服时不良反应较重,不宜长期应用。静脉给药5~15分钟起生效,清除半衰期为2~3小时。蛋白结合率70%。
【药审中心申报情况】 目前国内只有一家于2002年获得生产文号。
【市场前景】 米力农最早由美国Sterling公司研制开发成功,1987年首次在美国上市。目前,在美国等多国,静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能。其中,法国赛诺菲-圣德拉堡公司2000年米力农销售额达1.8亿欧元。在我国,米力农的临床应用也日益增多,主要是用于治疗充血性心力衰竭、肺动脉高压、心脏术后低心排综合症及心肌病。   
    由于米力农口服制剂治疗充血性心力衰竭对长期生存率不利,已被淘汰,目前临床主要依靠静脉给药,国内米力农注射液的主要生产厂家有山东鲁南制药厂。规格5mL:5mg,市场售价为270元/2支,我公司研制的原料药成本为3000元/kg,2支的原料药价格为0.15元,因此利润空间很大,故研制开发米力农注射液有良好的市场前景。
【研究进展】本项目现已完成原料中式工艺的放大生产。可以进行小试、中试工艺交接。

匹伐他汀钙

匹伐他汀钙项目调研报告

【名    称】匹伐他汀钙
【推荐开发剂型】原料/片剂
【类别】化药6+6   

【规格】1mg,2mg
【用法用量】成人每日只需服用1次,每次2mg,最大给药量为4mg。
【适应症】降血脂(高胆固醇血症,家族性高胆固醇血症)
【国内外审报情况】进口制剂于2008年获批,目前国内只有北京双鹤一家获批。
【项目概况】
    匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发,并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社,2003年7月在日本获准上市用于高胆固醇血症的治疗,商品名“LIVALOR”,制剂规格为1mg和2mg的薄膜包衣片。国内目前只有北京双鹤一家获批,于2009年7月4日批准上市销售。许多临床研究表明,用他汀类药物降低患者的血浆胆固醇水平可以预防并降低冠心病的风险及其总死亡率。这种抗动脉粥样硬化作用与他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平有关。因此,各种临床指南都明确将降低LDL-C水平作为降脂治疗的主要目标。尽管给予他汀类药物治疗,仍有许多患者在一级和二级预防中未能达到降低LDL-C的目标。这表明现有的调脂药物仍不能满足临床的需求,因此,需要更强效更安全的他汀类药物使血脂达标。近期开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium),因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。国外临床研究表明,匹伐他汀钙具有良好的调脂作用和耐受性,与同类调脂药物相比,其在降低总胆固醇(TC)、LDL-C和甘油三酯(TG),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用优于已上市的其它他汀类药物
【临床研究】
    匹伐他汀钙为他汀类血脂调节药,属羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。本品主要作用部位在肝脏,经口服吸收后,本品竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶,使胆固醇的合成减少,也使低密度脂蛋白受体增加,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低,同时本品尚可中度降低血清甘油三酯水平和增高血 高密度脂蛋白水平。
大鼠肝微粒体离体试验表明匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶半数有效浓度为6.8nM。狗和豚鼠经口服匹伐他汀钙可降低血浆总胆固醇,有效降低血浆甘油三酯值。
    WHHL兔经饮用水给予匹伐他汀钙0.5mg/kg/d,共26周。结果表明血浆VLDL-C、IDL-C和LDL-C显著降低(分别为61-62%,49-60%,40-53%和29-59%),整个实验期间血浆总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)水平分别降低7-20%和16-39%,而LDL-C水平未受影响。
急性毒性试验表明,雄性大鼠口服匹伐他汀钙的近似致死剂量为500-1000mg/kg,雌性大鼠为250-500mg/kg,而犬则≤100mg/kg.大鼠经口服给予匹伐他汀钙6个月的长期毒性试验表明匹伐他汀钙的无毒性剂量,为1mg/kg/d;犬经口服给予匹伐他汀钙12个月的慢性毒性试验表明匹伐他汀的无毒剂量为0.3mg/kg/d。
    致突变试验表明匹伐他汀钙在体内可引起染色体的分裂,但对细菌性突变无影响。且匹伐他汀钙在小鼠微核实验及大鼠的UDS实验中未见致突变性,提示匹伐他汀钙的致染色体分裂性不是经体内诱导的。
    胎儿器官形成期的大鼠和兔经口服给予匹伐他汀钙的试验结果表明,匹伐他汀钙无致畸作用。
大鼠经口服给予匹伐他汀钙1,5,25mg/kg共24个月的实验结果表明,最高剂量组25mg/kg可使雄性动物甲状腺滤胞性肿瘤的发生率增加。此外,25mg/kg给药组雄性大鼠前胃部肿瘤的发生率明显增多。而人体中不存在前胃部,与前胃部组织结构类似的食道、肛门并无此病变发生,故认为对人体无致癌危险性。
    药动学研究:健康成年男性单次空腹时口服2mg,4mg匹伐他汀钙,在血浆中发现有原形药物和其内脂体形式的主要产代谢产物。服用2mg匹伐他汀钙时,原形药物的药动参数如表1。结果表明进食可使本品Tmax延迟,Cmax降低,但对AUC无明显影响。

【市场前景】
    据资料显示,我国内地成人血脂异常患病率已达18.16%,目前约有1.6亿血脂异常患者。心血管疾病专家胡大一教授指出,血脂异常是冠心并心肌梗死、心脏猝死和缺血性脑卒中等心脑血管疾病的重要危险因素,导致全身动脉粥样硬化加速,对身体造成隐匿、逐渐、进行性、全身性和器质性的损害。降低胆固醇是调脂治疗防治冠心病的首要目标,而目前普遍认可的降血脂药物就是他汀类。由于他汀类药物临床疗效较好,现已成为调脂药的主力军,在最近10年增长快速。
目前国内外临床上常用的调脂药物有胆汁酸结合树脂、烟酸类、纤维酸衍生物类、他汀类调血脂药等。其中,他汀类调血脂药是调脂药的主力军,占据降血脂药物市场的60%。2006年1月至12月,由中日友好医院牵头进行了匹伐他汀治疗高胆固醇血症临床实验。研究采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照设计。经过实验得出结论,匹伐他汀钙片是治疗高胆固醇血症的有效性药物。
    血浆胆固醇浓度,特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高是动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病的重要危险因素。流行病学调查显示,我国高脂血症的患病率在7%以上。目前,我国约有高血脂症患者9000万人,其中约有3600万的患者在使用降脂药物。在调脂药物中他汀类的治疗效果是第一位的,其中匹伐他汀的效果非常明显。
【研究进度】本项目合成无高温高压反应,适合于大生产。我公司已经完成本项目的中试放大工艺,待报生产。

普拉格雷

普拉格雷技术转让调研报告

【药品名称】
通用名称:普拉格雷,prasugrel
【药理作用】 本品为血小板聚集抑制剂,能选择性地抑制 ADP 与血小板受体的结合,随后抑制激活 ADP 与糖蛋白 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 复合物,从而抑制血小板的聚集。
【上市情况】 普拉格雷(prasugrel)是由礼来及其合作伙伴第一制药三共公司共同开发的口服抗血小板药,已经在日本上市。
【拟用于临床适应症】
    本品最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征的患者,包括需要进行支架置入术的患者。本品在美国的商品名为Efient。
【注册分类】 3+3类

【规    格】 片剂:60mg
【专利情况】
    申请了多项专利,核心专利为EP542411,优先权日为1991.09.09,优先国家:日本。中国专利公开号CN1074446(已授权,1992.9.9申请)中提到其合成专利,没有化合物专利。该品种未有上市,因此也未有行政保护问题。
【优势分析】
    在2007年11月4日网络版的《新英格兰医学杂志》上发表了这一关于普拉格雷与氯吡格雷(Clopidogrel,波立维,Plavix)的临床对照试验,其结果表明普拉格雷与氯吡格雷相比,前者更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡,但导致患者出血更多。 
研究共纳入13 608例需置入支架的急性冠脉综合征患者,患者被随机分配为两组:一组患者术前予以氯比格雷300mg负荷量,然后每天75mg维持1年;另一组术前予以Prasugrel负荷量60mg,每天10mg维持1年。 
    总体来看,Prasugrel不仅显著减少早期支架内血栓(支架置入30天内),同时减少晚期支架内血栓(支架置入30天后)。对于金属裸支架,Prasugrel较氯吡格雷的支架内血栓风险明显下降(1.3% vs 2.4 %, RR 0.52, P=0.009), 对于药物支架来说,Prasugrel仍优于氯吡格雷(0.8 % vs 2.3 %, RR 0.36, P<0.001)。在消除了患者自身和手术过程的差异后,Prasugrel的优势仍有高度的统计学意义。
    另有报告指出,有研究报告指出,相较于「保栓通」(Plavix)(保栓通是美国必治妥施贵宝及法国赛诺菲药厂研发出来的标准治疗法),普拉格雷能降低支架外围血小板形成风险平均达百分之五十八。研究人员发现,在临床实验期间,由美国礼来药厂和日本第一三共公司开发出来的抗血栓剂普拉格雷,较保栓通能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果。
【市场分析】
    据最新调查显示,全球约有850万慢性房颤(AF)患者,其中7%的患者的发病一年内发生卒中事件。然尽管华法令(warfarin)的疗效确切,但只有35%的患者接受华法令的抗血栓形成治疗。在七大主要医药市场上,因血凝而引起疾病的人数是惊人的,每年约有160万因此引发心脏病,150万人因此引发脑卒中。房颤是临床上最常见的一种严重心律失常,可使卒中的发生风险增加5倍。 
抗血栓形成药能够抑制血块凝集,该类药可治疗的潜在人群是巨大的,覆盖许多疾病,从深静脉血栓引起的肺栓塞到心梗及缺血性脑卒中。但是,在这些患者群中有大部分是重叠的,而且并没有以抗血栓药作为全部治疗的适应症。 
    由于患者数量多,以及慢性疾病治疗的特点,该市场的“重磅炸弹级”产品的销售额将是巨大的,因此吸引了几乎所有主要医药市场上的厂商。但是,要对市场的主导产品造成打击并不是简单的事情。为了保证销售额,市场的主导者迅速的扩大其产品的适应症,并进行更优化的剂量试验,以延长其生命周期,稳固自己的市场地位,这也是类似('me-too')产品为什么不能击败已确立市场地位的商标名药产品的原因。扩大适应症及优化剂量这两种试图延长产品生命周期的战略改变了市场竞争环境,因而很可能会阻碍新型抗血栓形成药的上市。 
    抗血栓形成药由三类药组成,即抗凝剂、抗血小板药及溶栓药。据Datamonitor公司预测,到2010年由新型抗血栓形成药产生的全部销售额将达到100亿美元,其中新型口服抗凝剂将占据70%以上的份额。 
    此外,在正处于开发阶段的抗血栓形成产品中,只有抗凝剂及抗血小板药这两类药具有成为“重磅炸弹级”产品的潜力,而新型溶栓药不太可能产生高销售额。由于已确立市场地位的竞争产品的存在、聚焦“niche”的上市策略以及由于心脏手术率提高所导致的溶栓药的整体市场萎缩,使得溶栓药开发的商业前景渺茫。 
    目前,百时美施贵宝公司销售的华法令(warfarin,Coumadin)以及赛诺菲-安万特公司的氯吡格雷(clopidogrel,Plavix)是最畅销的两种抗血栓药。华法令是一种口服抗凝剂,由DuPont公司(目前的百时美施贵宝公司)于20世纪40年代在美国上市,并以Coumadin为商品名。华法令已于10年前失去专利保护,是市场上最便宜的药物之一,每片不到50美分。然而,确定华法令的正确剂量治疗方案是困难的。由于药物与药物之间以及药物与食物之间存在着相当大的相互作用,接受华法令治疗的患者,必须每周进行一次监测。此外,由于患者及医生缺乏经验,使得华法令的首次治疗及维持治疗中由于使用剂量不当而引起了严重的不良反应。 
华法令的使用剂量不当很可能引起过度抗凝及抗凝不足,分别表现为出血风险的提高及血栓形成风险的提高。为了避免剂量过低及剂量过高,医生不愿意给老年人使用口服抗凝剂,因为老年人发生脑卒中的风险最高,他们更能受益于预防性抗凝剂。 
    尽管使用剂量难以控制,但华法令及其衍生物仍然保持其在抗凝治疗市场的主导地位,用于预防脑卒中、心肌梗死及房颤。由于价格低廉,处方量不多以及其缺点的存在,华法令及其衍生物在2004年的销售额仍然只有7亿美元。 
由于仍存在潜在的利润,一些人认为取代华法令对于厂商们来说是获得更大发展的机会。任何一种可以改善华法令剂量缺点的新型口服抗凝剂都能在市场上夺取份额,医生们正迫切的等待着这样一种产品的上市,而且由于该领域的临床需求大,所以这样的产品可获得权利金价格。 
    继阿斯利康公司的抗凝剂希美加群(ximelagatran,Exanta)被拒绝批准之后,勃林格殷格翰公司的BIBR-1048及拜耳公司的BAY-597939是下两个有机会成为华法令替代品的产品,并通过招募目前还未接受过治疗的患者来扩大市场。               
BAY-597939有利的II期临床试验结果已在最近公布,该产品很有可能成为满足市场需要的替代华法令的安全有效的产品,因此预计到2015年该产品的销售额将为49亿美元。 
在抗血小板药市场上,百时美施贵宝公司和赛诺菲-安万特公司的氯吡格雷是无可争辩的金标准,2004年其在全球的销售额约为45亿美元。然而,Plavix的最主要的不足是,作用较弱,这给有潜力产品进入市场创造了机会。 
    Datamonitor公司认为至少有一种药可以取代Plavix在市场上的主导地位,就是礼来和三共公司的prasugrel。该产品作用强,可夺取Plavix的市场份额,具有“重磅炸弹级”产品的潜力,预计到2015年其销售将达到15亿美元。 
    虽然目前市场上的产品众多,但都有突出的不足之处。比如说氯吡格雷的缺点在于疗效不大,而华法令的缺点是安全给药困难,从而导致患者生活质量不高。然而,这些问题却给那些能够改善以上问题的产品创造了优势,为有能力开发这些新药的厂商提高了机会。 
抗血栓形成药市场的潜力是巨大的,谁填补了这个空白无疑将获得巨大的利润汇报,因此该领域的研发投资也是相当巨大,大大加速了新型改良产品的上市进程。
九、研发进度
    我公司目前已完成该项目合成工艺的中试放大研究,寻求有实力的企业共同合作。

瑞格列奈

瑞格列奈技术转让报告
【项目类别】化药6+6类 
【适 应 症】用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。
【规   格】0.5mg/片,1.0mg/片,2.0mg/片
【知识产权、行保、新药保护情况】
  经查询,本品不存在化合物专利,也无行政保护方面的申报限制。
【国内外研究现状】
    瑞格列奈是非磺酰脲类降血糖药,最早是由Boehringer Ingelheim.公司研制的,1990年授权给Novo Nordisk公司。1997获FDA批准用于治疗2型糖尿病,现已在16个国家上市。
    进口:1999年片剂获准进口。
国产:2000年原料和片剂获准生产,现仅有江苏豪森药业股份有限公司1家有生产文号。
【用法用量】
  瑞格列奈片应在主餐前服用(即餐前服用)。在口服瑞格列奈片30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟内服用本药。服药时间也可掌握在餐前0~30分钟内。 请遵医嘱服用瑞格列奈片。剂量因人而异,以个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5毫克,以后如需要可每周或每两周作调整。接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈片治疗。其推荐起始剂量为0.5毫克。 最大的推荐单次剂量为4mg,进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg。 对于衰弱和营养不良的患者,应谨慎调整剂量。如果与二甲双胍合用,应减少瑞格列奈片的剂量。尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄,但肾功能不全的患者仍应慎用。
【药理作用】
1、作用机制
瑞格列奈通过刺激胰岛释放胰岛素来降低血糖水平。瑞格列奈可与特殊位点结合,从而关闭胰岛β-细胞膜上的ATP依赖性钾通道。这种钾通道关闭可使β-细胞去极化,然后使钙通道开放,结果钙内流增加,诱导胰岛素分泌。这种离子通道机制是高度组织选择性的,与心脏和骨骼肌的亲和力很低。
2、 药代动力学
吸收:经口给药后瑞格列奈经胃肠道迅速且完全吸收。健康志愿者或患者单次或多次经口给药后,1小时内(Tmax)血浆药物水平(Cmax)达到峰值。瑞格列奈从血液中快速消除,半衰期约为1小时。平均绝对生物利用度为56%。与食物同服时,平均Tmax没有变化,但平均Cmax和AUC分别下降20%、12.4%。
分布:健康志愿者经静脉给药后稳态分布容积为31L,全身清除率(CL)为38L/h。与人血清白蛋白结合,蛋白结合率为98%。
代谢:瑞格列奈经静脉或口服给药后,通过氧化生物转化和直接与葡萄糖醛酸结合完全代谢。主要代谢产物为oxidized dicarboxylic acid(M2)、aromatic amine(M1)和acyl glucuronide(M7)。细胞色素P450酶系统,特别是3A4参与瑞格列奈N-脱烃作用形成M2,之后进一步氧化成M1。代谢产物无活性。
排泄:经口给予单剂量14C瑞格列奈后96小时内约90%的放射标记物经粪便回收,约8%经尿液回收。给药量的0.1%以原形的形式经尿清除。主要代谢产物(M2)占给药量的60%。不到2%的药物原形经粪便回收。这些数据表明瑞格列奈在血浆中没有蓄积。瑞格列奈经口给药剂量在0.5-4mg范围内时清除率没有变化,说明剂量和血浆药物水平之间是线性关系。
暴露的差异性:每餐餐时服用瑞格列奈,剂量范围在0.5-4mg,多次给药后瑞格列奈的AUC在一个较大范围内变化。个体变异系数和个体间变异系数分别为36%、69%。给药剂量在治疗剂量范围内时AUC范围为69-1005ng/mL*hr;但在剂量按比例增加的试验中,AUC暴露最大达5417ng/mL*hr,没有明显不良反应。
【临床疗效】
一项为期18周的随机、双盲、安慰剂对照试验(包括6周的剂量调节期和随后12周的维持剂量期)的结果显示:在12周的维持剂量期间,瑞格列奈组患者的平均糖基化血红蛋白(HbA1c)值从8.5%下降至7.8%,而安慰剂组患者的平均HbA1c值从8.1%上升至9.3%(P<0.01)。与安慰剂组比较,瑞格列奈组平均空腹和餐后血糖浓度均明显下降(P<0.01),空腹和餐后胰岛素和C肽浓度则有明显上升(P<0.05)。
与格列本脲的临床对比试验表明在餐前每日2~3次口服瑞格列奈0.5~4mg与每日服用格列本脲2.5-15mg的疗效相当。
与二甲双胍对照试验的结果显示,瑞格列奈或二甲双胍单药治疗的效果没有明显差别,HbA1c值分别下降了0.4%和0.3%。两药联合应用,HbA1c值下降了(1.40.2)%,从8.3%下降至6.9%(P=0.0016),空腹血糖下降了2.2mmol/L(P=0.0003)。瑞格列奈单用和(或)与二甲双胍合用,空腹胰岛素水平分别提高了4.04mU/L和4.23mU/L(P<0.02)。
【市场前景分析】
糖尿病是一种常见的代谢内分泌疾病,是由遗传和相互作用而引起的临床综合征(慢性、全身性、代谢性疾病);是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致,以高血糖为主要特征;是一种终生疾病。它可以涉及全身各个系统,甚至诱发许多致命性并发症。
据报道,2000年我国糖尿病总患病率为2.4%,全国糖尿病患者总数近3100万人;年增长率高达10%以上,平均年净增150万人以上。
药物治疗是糖尿病治疗的主要方法,主要包括口服降糖药治疗和胰岛素治疗。其中化药在口服降糖药中占主导地位,主要有:磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌剂等。
我国糖尿病用药市场规模一直处于稳定增长中,由2002年的41.87亿元上升到2005年的56.23亿元,增长率维持在10%左右。我国糖尿病用药市场中以胰岛素及其类似物的市场份额最高。
瑞格列奈属促胰岛素分泌剂,2005年市场份额占3.7%,排在第8位,增长率为48.39%以上,有很不错的市场前景。
【开发进度】本公司已经完成瑞格列奈合成工艺、制剂工艺、质量标准及稳定性研究,可以对外进行技术转让,提供临床前申报资料,并进行原料药小试、中试工艺转让交接。

盐酸贝凡洛尔

盐酸贝凡洛尔—技术转让报告

【名    称】通用名称:盐酸贝凡洛尔

【推荐开发剂型】原料药+片剂

【项目类别】化药3+6类
【适 应 症】用于轻度或中度高血压;心绞痛的治疗。
【规 格】100mg、50mg
【知识产权、行保、新药保护情况】本项目不存在专利风险。
【国内外研究现状】
    国内上市产品:
  本品2002年由日本化学药品株氏会社进口,进口注册证:H20020550
    目前国内只有海南盛科药物研究院于05年10月申报。
【用法用量】
  用于轻度或中度高血压,口服,200mg/次,1~2次/日。用于心绞痛,口服50mg/次,1~2次/日.
【项目特点】
  贝凡洛尔(bevantolol)是由美国Warner-Lambert公司开发的新一代选择性肾上腺素ß受体阻滞剂(简称ß阻滞剂),兼有α1受体阻滞的血管扩张作用降压药。

  ★ 作用机制新颖:贝凡洛尔作为一种兼具α1-和β1-受体双重阻滞作用的新型降压药,能平行地阻滞α和β受体来降低血压并可抵消相互不利影响,达到联合用药的效果。临床研究表明贝凡洛尔具有治疗高血压和心力衰竭的作用,而且具有其他抗高血压药物不具有的能有效控制患者晨起血压升高的优点。
   ★ 药学特性:贝凡洛尔生物利用度高达60%,吸收快,降压作用显效快,所以降压作用强,且作用持久,由此可知贝凡洛尔是一种较理想的降压药物。中国药科大学研究结果表明,贝凡洛尔比美托洛尔显效快,降压作用也强于美托洛尔,这可能与其生物利用度好有关。
  ★ 副作用小:临床用药表明,ß受体阻滞剂所致的严重心动过缓常造成患者被迫停药,而α-受体阻滞剂作用导致外周阻力血管扩张而降压,同时又引起反射性心率增快、心肌耗氧增加。贝凡洛尔作为新型的兼具α-和β-受体双重阻滞作用的新型降压药,能平行地阻滞α和β受体来降低血压并可抵消相互不利影响,达到联合用药的效果。而且具有其他抗高血压药物不具有的能有效控制患者晨起血压升高的优点。高血压患者和心绞痛患者临床试验结果显示贝凡洛尔具有很好的耐受性。
   ★ 服药方便:贝凡洛尔半衰期长,用法用量为口服,1~2次/日。文献报道,100-200mg每天即可维持24小时血压控制效果,这种给药方式对于经常出差、旅游、赴宴等生活饮食不规律的患者来讲十分方便,减少患者服药次数,方便患者用药。
   ★ 本品种合成工艺步骤简单,成本相对较低,适合于大生产。
【市场分析】
  高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危险因素,在大多数国家高达15%~25%的成年人患有高血压,高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。抗高血压药的医院用药金额逐年上升,但在医院用药总金额中所占的比例基本维持在4.5%左右,较为恒定。
  β阻滞剂在心血管领域用药金额上升幅度较大,由1998年的4881万元上升到2003年的9219万元,为98年的1.8倍。
  与贝凡洛尔的同类作用机制的药物包括卡维地洛等,从下表可以看出:卡维地洛的销售额逐年增长并稳定在800万元左右,说明此类作用机制药物已在临床上广泛应用,并已得到广大医生和患者的认可,具有可观的市场前景。
【结 论】
  贝凡洛尔(bevantolol)属较新的无内在拟交感活性的脂溶型选择性β受体阻滞剂(第二代选择性的β-受体阻滞剂的特点),它同时具有对 a受体的阻滞作用和可能对钙离子信道的拮抗作用(第三代β-受体阻滞剂的特点),能平行地阻滞α和β受体来降低血压并可抵消相互不利影响,达到联合用药的效果。以其疗效显著、服用方便及不良反应少等优点,主要用于轻中度高血压以及心绞痛的治疗,是具有广泛市场前景的药物。
【开发进度】
     本公司已经完成盐酸贝凡洛尔合成工艺、制剂工艺、质量标准及稳定性研究,可以对外进行技术转让,提供临床前申报资料,并进行原料药小试、中试工艺转让交接

伊拉地平

伊拉地平及制剂技术转让项目简介

【推荐开发剂型】 原料药+片剂
【注册分类】化药3.1类
【规    格】2.5mg
【专利与行政保护情况】
    经查询,本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。
【适应症】适用于治疗高血压、心绞痛、动脉粥样硬化和充血性心力衰竭也可用于预防帕金森病等。
【申报情况】目前国内还没有生产厂家,只有天津炜杰科技有限公司于08年10月份申报临床,正在审评中。
【用法用量】 口服,1次2.5mg,1日2次;必要时可将剂量递增至1次5mg,1日2次。
【选题背景】
   美国西北大学教授Surmeier等的研究发现,降压药物伊拉地平能减慢甚至阻止帕金森病的进展。这将是该病治疗30年来最大的突破。该研究结果于6月12日在线发表在Nature上。
    帕金森病使人丧失行走和谈话的能力,主要发生在60岁以上的老年人,该病是由于脑内多巴胺神经元的死亡所引发。
    Surmeier解释说,伊拉地平可使衰老的多巴胺细胞恢复正常。伊拉地平被广泛用于治疗高血压病和卒中。而多巴胺是脑内的一种关键的化学介质,它能直接影响人的运动能力。
    Surmeier说,他们希望这种药物能保护多巴胺神经元,如果人们能早些开始服用该药,即使有患帕金森病的危险,也不会患该病。就好像一个小孩每天服用阿司匹林保护他的心脏一样。对于已患帕金森病者,用伊拉地平也可显著获益。
    在帕金森病的动物模型中,Surmeier等发现,伊拉地平可使神经元免受毒素的损害,这些毒素储存在年轻的神经元细胞中并能最终杀死这些细胞。研究者正在计划进行临床试验,以验证该药对帕金森病人的疗效。
【药效学】
    本品为一新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂。对钙通道有高度亲和性,从而具有舒张血管,降低血压,增加冠脉、脑血管和骨骼肌血流量的作用。优点是对心肌作用很弱,对血管专一性高,不是一般的血管扩张药,而是增加生命器官的血流,如冠脉血流、脑脉血流,这对高血压、心肌梗塞、充血性心力衰竭具有特殊的有益作用。
【市场前景】
    心血管疾病在所有疾病类别中是发病率较高,治疗难度较大的一类。随着社会的发展和人类生活方式的改变,这一发展态势日益凸显。已被喻为“威胁人类健康的第一杀手”。 
    在心血管疾病发生率高居不下、国家医疗保障体系日益完善的形势下,人们的自我保健意识和药品可支付能力有了较大的提高,从而带动了心血管用药市场的快速增长。随着心血管品牌药物竞争的群雄对垒、新药开发临床试验与绿色通道审批的有序发展,使心血管类药物国产化程度有了长足进步。在医院心血管处方用药的不断提速助力下,加快了中国心血管药品市场与国际接轨的进程。 
    近年来,作为目前业界公认的投资回报率最高的领域,心脑血管药物的前景显然已经被各厂家看好,在各大药厂的产品线上,几乎都有心脑血管的主打产品。而在研药物线上,心血管药物仍是焦点,其中抗高血压药物占了重要地位。 
     据SFDA南方医药经济研究所数据表明:2004年,我国抗高血压药物市场容量已达到了64.86亿元,同比上一年增长了19.67%,2005年上升到74.08